**راز قارچ‌ها: تولید مولکول دارویی حیاتی توسط طبیعت**

کشف داروهای جدید از قارچ‌ها

از حدود یک قرن پیش و از زمان کشف تصادفی پنی‌سیلین توسط الکساندر فلمینگ در سال ۱۹۲۸، قارچ‌ها به عنوان منبعی ارزشمند برای داروها شناخته شده‌اند. آن‌ها درمان‌هایی برای طیف وسیعی از بیماری‌ها ارائه داده‌اند، از عفونت‌ها و کلسترول بالا گرفته تا رد عضو و حتی سرطان. با این حال، فرآیند سنتز برخی از قوی‌ترین ترکیبات قارچی هنوز به‌طور کامل روشن نیست. این موضوع به‌ویژه در مورد سیکلوپنتا کرومون، که یک بلوک ساختمانی کلیدی در محصولات قارچی است، صدق می‌کند. مشتقات این ترکیب در مبارزه با سرطان و کاهش التهاب و دیگر خواص دارویی، پتانسیل بالایی را نشان می‌دهند.

خواندن دستورالعمل‌های طبیعت

در حالی که شیمیدان‌ها در آزمایشگاه به پیشرفت‌هایی در تولید مشتقات کرومون دست یافته‌اند، ساختار خاص این مولکول، کپی‌برداری دقیق و قابل‌اعتماد از آن را دشوار کرده است. شری گائو، استاد همکار در مهندسی شیمی و بیومولکولی و همچنین مهندسی زیستی، می‌گوید: “بسیار آسان است که نسخه‌ای به دست آورید که در آن پیوندهای شیمیایی در مکان‌های نادرست قرار دارند یا ساختار معکوس شده است.” در یک مقاله جدید در مجله انجمن شیمی آمریکا، اعضای آزمایشگاه گائو توضیح می‌دهند که چگونه دستورالعمل‌های طبیعی را رمزگشایی کرده‌اند – به‌ویژه، ژن‌های Penicillium citrinum، یک نوع کپک که معمولاً بر روی میوه‌های مرکبات یافت می‌شود – تا یک آنزیم جدید که سنتز ترکیبات حاوی سیکلوپنتا کرومون را کاتالیز می‌کند، کشف کنند. گائو، نویسنده ارشد این مقاله، می‌گوید: “طبیعت میلیاردها سال زمان داشته است تا مسیرهایی برای ایجاد این ترکیبات توسعه دهد. اکنون می‌توانیم ابزارهای طبیعت را برای توسعه و مطالعه بیشتر این ترکیبات قرض بگیریم که می‌تواند به توسعه داروهای جدید منجر شود.”

یک معمای مولکولی

یکی از ویژگی‌های منحصر به فرد سیکلوپنتا کرومون، ساختار خاص آن است که شامل سه حلقه کربنی می‌باشد؛ دو حلقه با شش کربن و یک حلقه با پنج کربن. مانند داربستی که برای ساخت یک ساختمان استفاده می‌شود، این مجموعه حلقه‌ها پایه ساختاری برای بسیاری از مولکول‌های بیواکتیو فراهم می‌کند. با این حال، یکی از پیش‌سازهای شیمیایی شناخته‌شده سیکلوپنتا کرومون دارای یک کربن اضافی است که سه حلقه هم‌اندازه تشکیل می‌دهد.

تغییرات شگفت‌انگیز طبیعت در ساختار شیمیایی

اینکه چگونه طبیعت یک ترکیب شیمیایی را به ترکیبی با ساختار حلقوی متفاوت تبدیل می‌کند، در حالی که چنین حلقه‌هایی معمولاً پایدار هستند، هرگز به‌طور کامل توصیف نشده است. برای روشن کردن این فرآیند، محققان به‌طور سیستماتیک ژن‌ها را در P. citrinum روشن و خاموش کردند تا مسیر تولید ترکیب مختل شود و مشخص شود کدام ژن‌ها مسئول تولید آنزیم فعال هستند. “این مانند آزمایش صدها کلید روشنایی بود تا ببینیم کدام یک یک لامپ خاص را روشن می‌کند” می‌گوید کیویو نی، پژوهشگر فوق‌دکترا در آزمایشگاه گائو و نویسنده اول مقاله.

همان‌طور که محققان کشف کردند، یک ترکیب واسطه‌ای متفاوت به نام 2S-remisporine A که توسط آنزیم جدید شناسایی شده IscL تولید می‌شود، دارای یک اتم گوگرد است که از یک سمت ساختار سه‌حلقه‌ای آویزان است، مانند یدکی که به پشت یک کامیون متصل است.

از کپک تا دارو

این درجه بالای واکنش‌پذیری منبع تنوع دارویی سیکلوپنتا کرومون است: درست مانند اینکه یک کامیون می‌تواند انواع مختلفی از وسایل جانبی، از واگن‌ها تا قایق‌ها، را بکشد، پیوند کربن-گوگرد در 2S-remisporine A می‌تواند با طیف وسیعی از گروه‌های دیگر ترکیب شده و مجموعه‌ای متنوع از مولکول‌ها را تولید کند. “این ترکیب واسطه‌ای بسیار واکنش‌پذیر است” می‌گوید نی. “پیوند کربن-گوگرد می‌تواند با اهداکنندگان مختلف گوگرد واکنش دهد و ترکیبات جدید زیادی تولید کند.”

این واقعیت که 2S-remisporine A این‌قدر واکنش‌پذیر است و می‌تواند با مولکول‌های مختلف، حتی خود ترکیب شود، توضیح می‌دهد که چرا این پیش‌ساز هرگز به‌طور کامل شناسایی نشده است. “ما هرگز نمی‌توانستیم اختراعی برای ساخت چنین ترکیب واسطه‌ای واکنش‌پذیر داشته باشیم” می‌گوید نی. “ما باید یاد می‌گرفتیم که طبیعت چگونه آن را می‌سازد و سپس از آن ابزارهای آنزیمی استفاده کنیم.”

محققان امیدوارند که در کارهای آینده، این مسیر تازه کشف شده را با استفاده از نقشه ژنتیکی که آن را هدایت می‌کند، دنبال کنند تا استفاده از ترکیبات قارچی در پزشکی را بیشتر پیشرفت دهند. “طبیعت یک جعبه ابزار شگفت‌انگیز دارد” می‌گوید گائو. “این مقاله به ما نشان می‌دهد که چگونه یکی از آن ابزارها ساخته می‌شود.”

این مطالعه در دانشگاه پنسیلوانیا در دانشکده مهندسی و علوم کاربردی انجام شده و از سوی موسسه ملی بهداشت (R35GM138207) و یک بودجه راه‌اندازی که توسط دانشگاه پنسیلوانیا ارائه شده، حمایت شده است. نویسندگان همکار دیگر شامل چونشیاو سان، شویی لو و ماریا زوتوا از مهندسی پن و کیانگ لی و تونگ ژو از دانشگاه نرمال شرق چین هستند.