سلول‌های ناتوان را حذف کنید: راز سلامتی با ژن Foxo3

آغاز زندگی و رقابت سلولی

از لحظه‌ای که یک تخمک بارور می‌شود، زندگی با یک فرآیند شگفت‌انگیز آغاز می‌شود: سلول‌ها شروع به تقسیم و تکثیر می‌کنند تا از خود نسخه‌برداری کنند. با این حال، این فرآیند بدون نقص نیست. هنگام کپی‌برداری از ماده ژنتیکی، ممکن است خطاهایی رخ دهد که منجر به ایجاد سلول‌های ناکارآمد می‌شود که به درستی عمل نمی‌کنند. برای حفظ روند توسعه، سلول‌ها از یک سیستم کنترل کیفیت جالب به نام رقابت سلولی استفاده می‌کنند. اما بسیاری از جزئیات این مکانیزم هنوز نامشخص است.

کشف مکانیزم‌های رقابت سلولی

اکنون، در یک مطالعه که به تازگی در نشریه Nature Communications منتشر شده است، محققان ژاپنی با استفاده از یک سری آزمایش‌های زیبا در ماهی‌های زبرا، مکانیزم‌های کلیدی پشت رقابت سلولی فیزیولوژیکی و استحکام توسعه را کشف کرده‌اند. تیم تحقیقاتی از دانشگاه اوزاکا با بررسی ماهی‌های زبرا الگوهای خاص سلولی در بافت‌های نخاع و عضله را رصد کردند. با مسدود کردن یا مهار آپوپتوز – نوعی مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی – آن‌ها الگوهای تغییر یافته‌ای در این بافت‌ها مشاهده کردند.

کاناکو ماتسوموتو، نویسنده اصلی این مطالعه، می‌گوید: “همان‌طور که انتظار می‌رفت، زمانی که آپوپتوز را در طول توسعه ماهی زبرا مسدود کردیم، الگوهای غیرطبیعی در نخاع و عضله مشاهده کردیم.” این یافته اهمیت آپوپتوز را در حذف سلول‌های ناکارآمد از طریق رقابت سلولی مورد تأکید قرار داد، اما همچنین یک سؤال حیاتی را مطرح کرد: این سلول‌های ناکارآمد چگونه شناسایی و حذف می‌شوند؟

نقش پروتئین Sonic hedgehog

برای کشف پاسخ، تیم تحقیقاتی بر روی پروتئینی به نام Sonic hedgehog (Shh) تمرکز کرد که دارای یک گرادیان فعالیت واضح در بافت‌های در حال توسعه ماهی زبرا است. با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری پیشرفته، محققان دریافتند که سلول‌هایی که سطح فعالیت Shh غیرطبیعی برای مکان خود داشتند، نشانگرهای آپوپتوزی بالایی را نمایان می‌کنند. علاوه بر این، زمانی که آپوپتوز مسدود شد، تعداد این سلول‌های ناکارآمد افزایش یافت و گرادیان Shh را مختل کردند. به طور کلی، این نتایج نشان می‌دهد که سلول‌های ناکارآمد با فعالیت غیرطبیعی Shh دچار مرگ سلولی می‌شوند.

چگونه سلول‌ها با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند؟

این سوال دیگری را مطرح می‌کند: چگونه سلول‌ها سطح فعالیت Shh خود را به یکدیگر منتقل می‌کنند؟ تیم تحقیقاتی کشف کرده است که پروتئین غشایی N-cadherin به سلول‌های همسایه این امکان را می‌دهد که سلول‌هایی با فعالیت غیرطبیعی Shh را حس کرده و به آن‌ها پاسخ دهند. همچنین، حذف سلول‌های نامناسب از طریق یک مسیر خاص انجام می‌شود: مسیر Smad/Foxo3/گونه‌های اکسیژن واکنشی/Bcl2. این کشف منجر به شناسایی Foxo3، پروتئینی که قبلاً با طول عمر مرتبط بود، به عنوان واسطه‌ای در رقابت سلولی شده است.

رقابت سلولی می‌تواند انواع مختلفی از سلول‌های نامناسب را از بین ببرد، از جمله سلول‌هایی که دارای سیگنال‌دهی غیرطبیعی Wnt، Shh یا Ras سرطانی هستند، یا سلول‌هایی که دارای پتانسیل چندگانه پایین، ریبوزوم‌های غیرطبیعی یا نقص‌های میتوکندریایی هستند. با این حال، نقش‌ها و مکانیزم‌های رقابت سلولی در طول ارگان‌زایی هنوز مشخص نیست. عوامل متعددی رقابت سلولی را تحریک می‌کنند. بنابراین، محققان به این فکر کردند: آیا ماشین‌های جهانی وجود دارند که انواع مختلف رقابت سلولی را تنظیم کنند؟

توهرu ایشیتانی، نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: “Foxo3 یک واسطه مشترک برای حذف سلول‌های نامناسب در انواع مختلف رقابت سلولی در ماهی‌های زبرا و موش‌ها است و رقابت سلولی وابسته به Foxo3 برای حذف سلول‌های نامناسب، به طور طبیعی تولید شده و همچنین توسعه دقیق بافت‌های جنینی، نخاع و عضلات ضروری است.”

تنوع‌های ژنتیکی در Foxo3 با طول عمر مرتبط هستند، در حالی که فعالیت پایین Foxo3 با بیماری‌های مرتبط با سن ارتباط دارد. Foxo3 ممکن است همچنین پایداری هموستاز بافت را از طریق رقابت سلولی حفظ کند و کاهش فعالیت Foxo3 منجر به تجمع سلول‌های نامناسب خواهد شد. این موضوع خطرات قابل توجهی را نه تنها در اختلالات توسعه، بلکه در آغاز سرطان و پیری ایجاد می‌کند.

برعکس، درک چگونگی حذف سلول‌های نامناسب از طریق رقابت سلولی ممکن است امکانات هیجان‌انگیزی برای درمان‌های جدید که با اختلالات مادرزادی، سرطان، بیماری‌های مرتبط با سن و پیری مقابله می‌کنند، ارائه دهد و بهبود سلامت و طول عمر را ممکن سازد.

جالب است که بیان Foxo3 در سلول‌های نامناسب در هر دو نوع ماهی زبرا و موش شناسایی شده است، که به نقش بالقوه آن به عنوان یک نشانگر جهانی رقابت سلولی اشاره دارد. یuki آکیه‌دا، نویسنده همکار این تحقیق، نتیجه‌گیری می‌کند: “این نشانگر جدید به ما اجازه می‌دهد تا به دقت سلول‌های نامناسب به طور طبیعی تولید شده را شناسایی کنیم و به این ترتیب به درک اهمیت رقابت سلولی فیزیولوژیکی و روشن کردن علل ‘غیرطبیعی’ بودن سلول‌های نامناسب کمک کنیم.”