**رازهای جدید کتامین در مغز با کمکی از ماهی‌های پی‌گیر**

تأثیر کتامین بر درمان افسردگی شدید: کشف‌های جدید با استفاده از ماهی‌های زبرا

کتامین، بیهوشی که چندین دهه از عمر آن می‌گذرد، می‌تواند تحولی در درمان افسردگی شدید ایجاد کند. اما هنوز سوالات زیادی درباره نحوه عملکرد این دارو وجود دارد، از جمله اینکه چگونه بر سلول‌ها و مدارهای مغز تأثیر می‌گذارد. برای پاسخ به این سوالات، محققان به یک حیوان غیرمنتظره روی آورده‌اند: ماهی‌های زبرا که تنها چند روز از عمرشان می‌گذرد.

این ماهی‌های کوچک و شفاف، ممکن است افسردگی را به شیوه‌ای مشابه انسان‌ها تجربه نکنند، اما رفتار «تسلیم» را نشان می‌دهند: آن‌ها پس از اینکه متوجه می‌شوند به جایی نمی‌رسند، شنا کردن را متوقف می‌کنند. این رفتار غیرفعال به عنوان معیاری برای مطالعه افسردگی در حیوانات مورد استفاده قرار می‌گیرد.

با استفاده از این رفتار، قابلیت تصویربرداری از مغز کامل ماهی‌های زبرا و یک سیستم واقعیت مجازی منحصربه‌فرد، تیمی از محققان از مرکز تحقیقات جانلیا، دانشگاه هاروارد و دانشگاه جانز هاپکینز محل اثر کتامین در مغز ماهی‌های زبرا را شناسایی کردند: در سلول‌های پشتیبان به نام آستروگلیا، نه نورون‌ها.

تحقیقات قبلی توسط دانشمندان جانلیا نشان داده بود که آستروگلیا به عنوان یک شمارنده عمل می‌کنند که به ماهی‌ها می‌گوید چه زمانی تسلیم شوند. وقتی ماهی متوجه می‌شود که به جایی نمی‌رسد، بیشتر شنا می‌کند و فعالیت آستروگلیا افزایش می‌یابد. هنگامی که فعالیت آستروگلیا به یک آستانه می‌رسد، این سلول‌ها به نورون‌ها سیگنال می‌دهند که شنا کردن را متوقف کنند.

تحقیقات جدید نشان می‌دهد که قرار گرفتن کوتاه‌مدت در معرض کتامین باعث سرکوب ماندگار رفتار «تسلیم» با تحریک بیش از حد آستروگلیا می‌شود. این تحریک بیش از حد، که از طریق تحریک نورون‌های نورآدرنرژیک که آستروسیت‌ها را فعال می‌کنند، رخ می‌دهد، به نظر می‌رسد حساسیت شمارنده آستروگلیا را کاهش می‌دهد و باعث می‌شود ماهی به طور طبیعی شنا کند، حتی زمانی که به جایی نمی‌رسد.

الکس چن، دانشجوی دکتری مشترک در آزمایشگاه آهرنز در جانلیا و آزمایشگاه انگر در هاروارد و یکی از نویسندگان اصلی این مقاله می‌گوید: «مقاله ما نشان می‌دهد که آستروگلیا، این جمعیت سلولی غیرنورونی، نقش بسیار مهمی ایفا می‌کنند و برخی از اثرات کلیدی این ترکیبات ضدافسردگی از طریق تغییرات در فیزیولوژی آستروگلیال رخ می‌دهد.»

یافته‌های این تیم، که همچنین نشان می‌دهد آستروسیت‌ها در موش‌ها نیز به طور مشابه فعال می‌شوند، می‌تواند به محققان کمک کند تا تصویر واضح‌تری از نحوه عملکرد داروهای ضدافسردگی در مغز به دست آورند و به توسعه داروهای ایمن‌تر و مؤثرتر برای درمان افسردگی منجر شود.

درک نحوه عملکرد داروهای ضدافسردگی در سطح مولکولی برای دهه‌ها دانشمندان را سردرگم کرده است و بخش عمده‌ای از کار آن‌ها بر روی اثرات این داروها بر نورون‌ها متمرکز بوده است. مارک دوکه رامیرز، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه انگر و یکی از نویسندگان اصلی این مقاله می‌گوید: «من فکر می‌کنم تحقیقات ما نشان می‌دهد که هدف قرار دادن این آستروسیت‌ها برای یافتن درمان‌های جدید می‌تواند راه جالبی باشد.»

استفاده از ماهی‌های زبرا برای آزمایش کتامین

این پروژه زمانی آغاز شد که تیم به رهبری دوکه و چن خواستند ببینند آیا می‌توانند از ماهی‌های زبرا برای آزمایش داروهای ضدافسردگی که در انسان‌ها مؤثر شناخته شده‌اند و قبلاً در جوندگان آزمایش شده‌اند، استفاده کنند. به دلیل اینکه ماهی‌های زبرا کوچک و شفاف هستند، محققان می‌توانند مغز کامل هر حیوان را تصویر برداری کنند تا اثرات دارو را بهتر پیگیری کنند.

تأثیر کتوامین بر رفتار تسلیم در ماهی‌های زبرا

در تحقیقات قبلی، آزمایشگاه آهرنز نشان داده بود که ماهی‌های زبرا ویژگی‌ای به نام تسلیم ناشی از بی‌فایده بودن یا “تسلیم” را از خود نشان می‌دهند؛ رفتاری که در جوندگان نیز مشاهده شده است. در این مطالعه، محققان با استفاده از یک محیط واقعیت مجازی، ماهی‌ها را در یک مکان ثابت کردند و الگوهای بصری مختلفی را به آن‌ها نشان دادند. زمانی که ماهی‌ها الگوی حرکتی معکوس را مشاهده می‌کردند، دم خود را به گونه‌ای تکان می‌دادند که گویی در حال شنا کردن به جلو هستند. اما وقتی الگو به حالتی تغییر می‌یافت که نشان‌دهنده گیر کردن در یک مکان بود، ابتدا تلاش می‌کردند و سپس تسلیم می‌شدند، بی‌تحرک می‌ماندند و شنا کردن را متوقف می‌کردند.

در کار جدید، محققان نشان دادند که کتوامین این رفتار تسلیم را برای بیش از یک روز سرکوب می‌کند. اگرچه ماهی‌ها هنوز هم زمانی که شنا کردنشان مؤثر نبود، تلاش می‌کردند، اما به راحتی تسلیم نمی‌شدند و کمتر بی‌تحرک بودند. نویسندگان همچنین سایر ضدافسردگی‌های سریع‌العمل، مانند ترکیبات روان‌گردان را آزمایش کردند و کاهش در بی‌تحرکی مشابه آنچه با کتوامین مشاهده کردند، یافتند. از سوی دیگر، درمان‌های استرس‌زا، مانند گلوکوکورتیکوئیدهای مزمن، رفتار تسلیم را افزایش می‌دادند.

عملکرد کتوامین بر روی آستروگلیا

سپس تیم تحقیقاتی به بررسی اینکه دارو چه تأثیری بر مغز ماهی‌ها دارد، پرداختند. تحقیقات قبلی آزمایشگاه آهرنز نشان داده بود که عمل تسلیم با نوعی سلول گلیالی به نام آستروسیت‌های شعاعی مرتبط است. تصویربرداری از کل مغز نشان داد که کتوامین میزان کلسیم را در آستروسیت‌ها افزایش می‌دهد و نشان می‌دهد که این دارو این سلول‌ها را برای مدت طولانی پس از تجویز فعال می‌کند. محققان بر این باورند که اگرچه افزایش‌های کوتاه یا سریع کلسیم در آستروگلیا ممکن است رفتار تسلیم را تحریک کند، اما اثرات بعدی سیل کلسیم ناشی از کتوامین باعث کاهش پاسخ آستروگلیا به سیگنال بی‌فایده‌ای می‌شود که رفتار تسلیم را تحریک می‌کند و باعث می‌شود ماهی‌ها در این موقعیت‌های رفتاری مقاوم‌تر باشند و کمتر تسلیم شوند.

می‌شا آهرنز، رهبر گروه در جانیلیا و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: “این سلول‌ها به دلیل فعالیت بیش از حد در زمان کتوامین، حساسیت خود را از دست داده‌اند. این مانند این است که شما دوش آب سرد بگیرید؛ بعد از آن کمی کمتر به سرما حساس می‌شوید – اما در سطح سلولی و مولکولی.”

محققان همچنین دریافتند که این مکانیزم مشابه در پستانداران نیز فعال است. اریک هسو، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان اصلی مقاله، دریافت که آستروسیت‌ها در موش‌ها نیز به طور مشابه فعال می‌شوند، هم زمانی که رفتار تسلیم را نشان می‌دهند و هم زمانی که در معرض کتوامین قرار می‌گیرند. دوایت برگلز، استاد علوم اعصاب در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: “این شواهد از حفظ مکانیزم‌ها در گونه‌های مختلف، احتمال وجود مکانیزم‌های مشابه در انسان‌ها را افزایش می‌دهد.”

مطالعه تیم نشان می‌دهد که کتوامین بر روی آستروسیت‌ها با افزایش سطح نوراپی‌نفرین عمل می‌کند، هرچند که چگونگی این عمل و تغییرات فیزیولوژیکی نورون‌ها و آستروگلیا به دنبال آن هنوز ناشناخته است. اما این یافته‌ها به نقش احتمالی آستروگلیا در افسردگی اشاره دارند و می‌توانند به تحقیقات آینده کمک کنند. آهرنز می‌گوید: “باید در تفسیر این نتایج احتیاط کنیم، اما این می‌تواند مدلی برای بخش‌هایی از مغز پستانداران باشد.”