واکسن موضعی از باکتری پوست: انقلابی در درمان‌ها

تبدیل واکسن به کرم: آینده‌ای بدون سوزن

تصور کنید جهانی را که در آن واکسن به جای سوزنی که یک کارمند بهداشتی به عضله شما تزریق می‌کند، به صورت کرمی است که بر روی پوست خود می‌مالید. حتی بهتر از آن، این روش کاملاً بدون درد است و هیچ تب، ورم، قرمزی یا دردی در بازو به دنبال ندارد. نیازی به ایستادن در صف‌های طولانی برای دریافت آن نیست و همچنین هزینه آن بسیار پایین است. با توجه به تحقیقات محققان دانشگاه استنفورد که نوعی باکتری را که بر روی پوست تقریباً همه افراد روی زمین زندگی می‌کند، به کار گرفته‌اند، این چشم‌انداز ممکن است به واقعیت تبدیل شود.

مایکل فیچباخ، استاد مهندسی زیستی و دکترای تخصصی، گفت: “همه ما از سوزن‌ها متنفر هستیم – همه.” او افزود: “من هیچ فردی را پیدا نکرده‌ام که ایده جایگزینی یک تزریق با یک کرم را دوست نداشته باشد.”

چرا پوست مکان مناسبی برای زندگی نیست

به گفته فیچباخ، پوست مکان مناسبی برای زندگی نیست. او توضیح داد: “این مکان به شدت خشک است، برای بیشتر موجودات تک‌سلولی بسیار شور است و غذا چندانی برای خوردن وجود ندارد. نمی‌توانم تصور کنم که چیزی بخواهد در آنجا زندگی کند.” اما چند میکروب به این شرایط عادت کرده‌اند. یکی از آن‌ها استافیلوکوکوس اپیدرمی‌دی است که یک گونه باکتریایی معمولاً بی‌ضرر است که بر روی پوست زندگی می‌کند.

فیچباخ گفت: “این باکتری‌ها در هر فولیکول موی تقریباً هر فردی در کره زمین زندگی می‌کنند.” او افزود که شاید ایمنی‌شناسان به باکتری‌های مستعمره‌کننده پوست ما توجه نکرده‌اند، زیرا به نظر نمی‌رسد که آن‌ها به سلامت ما کمک کنند. او گفت: “ما فقط فرض کرده‌ایم که در آنجا اتفاق خاصی نمی‌افتد.” اما این فرض اشتباه است.

پاسخ ایمنی غیرمنتظره

در سال‌های اخیر، فیچباخ و همکارانش کشف کرده‌اند که سیستم ایمنی نسبت به S. epidermidis پاسخ بسیار تهاجمی‌تری نسبت به آنچه که انتظار می‌رفت نشان می‌دهد. در مطالعه‌ای که قرار است در تاریخ ۱۱ دسامبر در مجله Nature منتشر شود، فیچباخ و همکارانش بر روی یک جنبه کلیدی از پاسخ ایمنی – تولید آنتی‌بادی‌ها – تمرکز کردند. این پروتئین‌های تخصصی می‌توانند به ویژگی‌های بیوشیمیایی خاص میکروب‌های مهاجم بچسبند و معمولاً از ورود آن‌ها به سلول‌ها یا حرکت بدون مزاحمت آن‌ها در جریان خون به مکان‌هایی که نباید بروند، جلوگیری کنند.

آنتی‌بادی‌های فردی بسیار انتخابی هستند و هر مولکول آنتی‌بادی معمولاً به یک ویژگی بیوشیمیایی خاص متعلق به یک گونه یا سویه میکروبی خاص هدف‌گذاری می‌کند. فیچباخ و دژن بوسباین، دکترای تخصصی، که به ترتیب نویسنده ارشد و نویسنده اصلی این مطالعه هستند، می‌خواستند بدانند: آیا سیستم ایمنی یک موش که پوست آن معمولاً توسط S. epidermidis مستعمره نمی‌شود، اگر این میکروارگانیسم در آنجا ظاهر شود، به آن پاسخ آنتی‌بادی می‌دهد؟

آزمایشات ساده و شگفت‌انگیز

آزمایش‌های اولیه که توسط بوسباین انجام شد، ساده بودند: یک سواب پنبه‌ای را به یک ویال حاوی S. epidermidis فرو ببرید. سواب را به آرامی بر روی سر یک موش عادی بمالید – نیازی به تراشیدن، شستشو یا تمیز کردن پشم آن نیست – و موش را به قفسش برگردانید. در طول شش هفته آینده، خون‌گیری انجام دهید و بپرسید: آیا سیستم ایمنی این موش آنتی‌بادی‌هایی تولید کرده است که به S. epidermidis بچسبند؟

پاسخ آنتی‌بادی موش‌ها به S. epidermidis “شگفت‌انگیز” بود، به گفته فیچباخ. او گفت: “سطح آنتی‌بادی‌ها به آرامی افزایش یافت، سپس کمی بیشتر – و سپس حتی بیشتر.” در شش هفته، آن‌ها به غلظتی رسیدند که از یک واکسیناسیون عادی انتظار می‌رفت – و در آن سطوح باقی ماندند. او گفت: “گویی موش‌ها واکسینه شده بودند.” پاسخ آنتی‌بادی آن‌ها به همان اندازه قوی و خاص بود که اگر به یک پاتوژن واکنش نشان می‌دادند.

پاسخ ایمنی در انسان‌ها

فیچباخ گفت: “به نظر می‌رسد که همین اتفاق به طور طبیعی در انسان‌ها نیز در حال وقوع است.” او افزود: “ما خون از اهداکنندگان انسانی گرفتیم و متوجه شدیم که سطح آنتی‌بادی‌های در گردش آن‌ها که به S. epidermidis اختصاص دارد، به اندازه هر چیزی است که ما به طور معمول واکسینه می‌شویم.” این موضوع گیج‌کننده است. او گفت: “پاسخ ایمنی شدید ما به این باکتری‌های همزیست که در آن سوی مانع ضد میکروبی مهمی که ما پوست می‌نامیم، به نظر می‌رسد هیچ هدفی ندارد.”

چرا این اتفاق می‌افتد؟

این ممکن است به یک جمله‌ای که شاعر اوایل قرن بیستم، رابرت فراست نوشته است، برگردد: “دیوارهای خوب همسایگان خوبی می‌سازند.” فیچباخ گفت: “بیشتر مردم فکر می‌کردند که این دیوار پوست است.” اما او افزود: “این دیوار به دور از کمال است. بدون کمک از سیستم ایمنی، خیلی سریع شکسته می‌شود.” او گفت: “بهترین دیوار، همان آنتی‌بادی‌ها هستند. آن‌ها راهی از سیستم ایمنی برای محافظت از ما در برابر بریدگی‌ها، خراش‌ها و زخم‌هایی هستند که در زندگی روزمره‌مان جمع می‌کنیم.”

در حالی که پاسخ آنتی‌بادی به یک پاتوژن عفونی تنها پس از ورود پاتوژن به بدن آغاز می‌شود، پاسخ به S. epidermidis پیشگیرانه است و قبل از بروز هرگونه مشکل اتفاق می‌افتد. به این ترتیب، سیستم ایمنی می‌تواند در صورت لزوم پاسخ دهد – مثلاً زمانی که پوست شکسته می‌شود و باکتری معمولاً بی‌ضرر وارد می‌شود و سعی می‌کند از طریق جریان خون ما عبور کند.

مهندسی یک واکسن زنده

گام به گام، تیم فیچباخ S. epidermidis را به یک واکسن زنده و قابل استفاده موضعی تبدیل کرد.

پروتئین Aap و پاسخ ایمنی بدن

محققان متوجه شدند که یکی از بخش‌های باکتری S. epidermidis که تأثیر زیادی در تحریک یک پاسخ ایمنی قوی دارد، پروتئینی به نام Aap است. این ساختار بزرگ و درختی که پنج برابر اندازه یک پروتئین معمولی است، از دیواره سلولی باکتری بیرون زده است. آن‌ها بر این باورند که این پروتئین ممکن است برخی از تکه‌های بیرونی خود را به سلول‌های نگهبان سیستم ایمنی که به طور دوره‌ای از طریق پوست عبور می‌کنند، نشان دهد. این سلول‌ها به نمونه‌برداری از فولیکول‌های مو می‌پردازند و نمونه‌هایی از هر چیزی که در “برگ‌های” Aap در حال تکان خوردن است، جمع‌آوری کرده و به دیگر سلول‌های ایمنی نشان می‌دهند تا پاسخ مناسب آنتی‌بادی را برای مقابله با آن ماده ایجاد کنند.

فیشباخ یکی از نویسندگان مطالعه‌ای است که به رهبری یاسمین بلکاید، مدیر مؤسسه پاستور و یکی دیگر از نویسندگان این مطالعه، انجام شده است. این مطالعه در همان شماره از Nature منتشر خواهد شد. این تحقیق که همکاری با آن انجام شده، سلول‌های نگهبان ایمنی به نام سلول‌های لانگرهانس را شناسایی می‌کند که به دیگر بخش‌های سیستم ایمنی درباره وجود S. epidermidis در پوست هشدار می‌دهند.

تأثیر Aap بر تولید آنتی‌بادی‌ها

Aap نه تنها باعث افزایش آنتی‌بادی‌های خون‌زا به نام IgG می‌شود، بلکه آنتی‌بادی‌های دیگری به نام IgA را نیز تحریک می‌کند که به بافت‌های مخاطی بینی و ریه‌ها می‌چسبند. فیشباخ گفت: “ما در حال ایجاد IgA در بینی موش‌ها هستیم. پاتوژن‌های تنفسی که مسئول سرماخوردگی، آنفولانزا و COVID-19 هستند، معمولاً از طریق بینی به بدن ما وارد می‌شوند. واکسن‌های معمولی نمی‌توانند از این امر جلوگیری کنند. آن‌ها تنها زمانی کار می‌کنند که پاتوژن وارد خون شود. بهتر است که از ابتدا جلوی ورود آن را بگیریم.”

پس از شناسایی Aap به عنوان هدف اصلی آنتی‌بادی‌ها، دانشمندان به دنبال راهی برای استفاده از آن بودند. فیشباخ گفت: “دژنت مهندسی هوشمندانه‌ای انجام داد. او ژن کدکننده یک قطعه از سم کزاز را با ژن کدکننده یک جزء که معمولاً در این پروتئین بزرگ درختی نمایش داده می‌شود، جایگزین کرد. اکنون این قطعه — یک تکه بی‌ضرر از یک پروتئین باکتریایی بسیار سمی — در حال تکان خوردن است.”

آزمایش‌ها و نتایج

آیا سیستم ایمنی موش‌ها آن را “می‌بیند” و پاسخ آنتی‌بادی خاصی به آن توسعه می‌دهد؟ محققان آزمایش “غوطه‌وری و سپس سواب” را تکرار کردند، این بار با استفاده از S. epidermidis دست‌نخورده یا S. epidermidis مهندسی شده که کدکننده قطعه سم کزاز بود. آن‌ها در طول شش هفته چندین بار این آزمایش را انجام دادند. موش‌هایی که با S. epidermidis مهندسی شده سواب شده بودند، اما نه دیگران، سطوح بسیار بالایی از آنتی‌بادی‌هایی که به سم کزاز هدف‌گیری می‌کردند، توسعه دادند. وقتی محققان سپس به موش‌ها دوزهای کشنده‌ای از سم کزاز تزریق کردند، تمام موش‌های دریافت‌کننده S. epidermidis طبیعی از بین رفتند؛ اما موش‌هایی که نسخه تغییر یافته را دریافت کرده بودند، بدون علامت باقی ماندند.

یک آزمایش مشابه، که در آن محققان ژن سم دیفتری را به جای سم کزاز در “پخش‌کننده کاست” Aap قرار دادند، نیز باعث ایجاد غلظت‌های بالای آنتی‌بادی‌هایی شد که به سم دیفتری هدف‌گیری می‌کردند. دانشمندان در نهایت دریافتند که می‌توانند پس از تنها دو یا سه بار تزریق، پاسخ‌های آنتی‌بادی نجات‌دهنده‌ای را در موش‌ها ایجاد کنند. آن‌ها همچنین نشان دادند که با کلونیزه کردن موش‌های بسیار جوان با S. epidermidis، وجود قبلی باکتری بر روی پوست این موش‌ها (که در انسان‌ها معمول است اما در موش‌ها نیست) تأثیری بر توانایی درمان تجربی در تحریک یک پاسخ آنتی‌بادی قوی نداشت. فیشباخ گفت: “این نشان می‌دهد که کلونیزاسیون تقریباً 100 درصدی پوست ما توسط S. epidermidis نباید مشکلی برای استفاده از این ساختار در انسان‌ها ایجاد کند.”

تغییر رویکرد و نتایج جدید

در یک تغییر رویکرد، محققان قطعه سم کزاز را در یک بیوراکتور تولید کردند و سپس به طور شیمیایی آن را به Aap متصل کردند تا بر روی سطح S. epidermidis قرار گیرد. به شگفتی فیشباخ، این اقدام منجر به ایجاد یک پاسخ آنتی‌بادی بسیار قوی شد. فیشباخ در ابتدا استدلال کرده بود که فراوانی سم متصل شده به سطح با هر تقسیم باکتری رقیق‌تر می‌شود و به تدریج پاسخ ایمنی را کاهش می‌دهد. اما برعکس این اتفاق افتاد. استفاده موضعی از این باکتری به اندازه‌ای آنتی‌بادی تولید کرد که موش‌ها را از شش برابر دوز کشنده سم کزاز محافظت کرد. فیشباخ گفت: “ما می‌دانیم که این در موش‌ها کار می‌کند. مرحله بعدی این است که نشان دهیم در میمون‌ها نیز کار می‌کند. این کاری است که ما انجام خواهیم داد.”

اگر همه چیز به خوبی پیش برود، او انتظار دارد که این رویکرد واکسیناسیون در عرض دو یا سه سال وارد آزمایش‌های بالینی شود. او گفت: “ما فکر می‌کنیم این برای ویروس‌ها، باکتری‌ها، قارچ‌ها و انگل‌های یک‌سلولی کار خواهد کرد. بیشتر واکسن‌ها حاوی موادی هستند که پاسخ التهابی را تحریک می‌کنند و باعث می‌شوند کمی احساس بیماری کنید. این باکتری‌ها این کار را نمی‌کنند. ما انتظار داریم که هیچ التهابی را تجربه نکنید.”

محققان از دانشگاه کالیفرنیا، دیویس؛ مؤسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی؛ مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی؛ و مؤسسه ملی آرتریت و بیماری‌های عضلانی و پوستی در این کار مشارکت داشته‌اند. این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت (گرنت‌های 5R01AI175642-02، 1K99AI180358-01A1، P51OD0111071 و F32HL170591-01)، بنیاد خیریه لئونام و هری بی. هلمزلی، Chan Zuckerberg Biohub، بنیاد بیل و ملیندا گیتس، Open Philanthropy و ابتکار درمان‌های میکروبیوم استنفورد تأمین مالی شده است.