**رازهای سرکوب‌شده: کشف تأثیر کتكامین بر مغز با زبرافیش**

تأثیر کتامین بر درمان افسردگی شدید

کتامین، که سال‌هاست به عنوان یک بیهوش‌کننده شناخته می‌شود، می‌تواند تحولی در درمان افسردگی شدید ایجاد کند. با این حال، هنوز سوالات زیادی در مورد نحوه عملکرد این دارو وجود دارد، از جمله اینکه دقیقا چگونه بر سلول‌ها و مدارهای مغز تأثیر می‌گذارد. برای پاسخ به این سوالات، محققان به یک حیوان غیرمنتظره روی آورده‌اند: ماهی‌های زبرا که تنها چند روز از عمرشان می‌گذرد.

این ماهی‌های کوچک و شفاف ممکن است افسردگی را به شیوه‌ای مشابه انسان‌ها تجربه نکنند، اما رفتار “تسلیم شدن” را از خود نشان می‌دهند: آن‌ها پس از اینکه متوجه می‌شوند به جایی نمی‌رسند، شنا کردن را متوقف می‌کنند. این رفتار غیرفعال به عنوان ابزاری برای مطالعه افسردگی در حیوانات مورد استفاده قرار می‌گیرد. با بهره‌گیری از این رفتار، توانایی تصویربرداری از مغز کامل ماهی زبرا و یک سیستم واقعیت مجازی منحصر به فرد، تیمی از محققان از کمپوس تحقیقاتی جانلیا در HHMI، دانشگاه هاروارد و دانشگاه جانز هاپکینز محل تأثیر کتامین در مغز ماهی زبرا را شناسایی کردند: در سلول‌های پشتیبان به نام آستروگلیا، نه نورون‌ها.

تحقیقات قبلی توسط دانشمندان جانلیا نشان داده بود که آستروگلیا به عنوان یک شمارنده عمل می‌کند که به ماهی می‌گوید چه زمانی تسلیم شود. هنگامی که ماهی متوجه می‌شود به جایی نمی‌رسد، سخت‌تر شنا می‌کند و فعالیت آستروگلیا افزایش می‌یابد. وقتی فعالیت آستروگلیا به یک آستانه می‌رسد، این سلول‌ها به نورون‌ها سیگنال می‌دهند که ماهی شنا کردن را متوقف کند. تحقیقات جدید نشان می‌دهد که قرار گرفتن کوتاه‌مدت در معرض کتامین، باعث سرکوب ماندگار رفتار “تسلیم شدن” می‌شود، زیرا آستروگلیا به طور بیش از حد تحریک می‌شوند. این تحریک بیش از حد که از طریق تحریک نورون‌های نورآدرنرژیک که آستروسیت‌ها را فعال می‌کند، رخ می‌دهد، به نظر می‌رسد حساسیت شمارنده آستروگلیا را کاهش می‌دهد و باعث می‌شود ماهی به طور طبیعی شنا کند، حتی زمانی که به جایی نمی‌رسد.

الکس چن، دانشجوی دکتری مشترک در آزمایشگاه آهرنز در جانلیا و آزمایشگاه انگر در هاروارد و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: “مقاله ما نشان می‌دهد که این آستروگلیا، این جمعیت سلول‌های غیرنورونی، نقش بسیار مهمی ایفا می‌کنند و برخی از اثرات کلیدی این ترکیبات ضدافسردگی از طریق تغییرات در فیزیولوژی آستروگلیال به وقوع می‌پیوندند.”

یافته‌های تیم همچنین نشان می‌دهد که آستروسیت‌ها در موش‌ها نیز به همین شکل فعال می‌شوند. این یافته‌ها می‌تواند به محققان کمک کند تا تصویر واضح‌تری از نحوه عملکرد داروهای ضدافسردگی در مغز به دست آورند و به توسعه داروهای ایمن‌تر و مؤثرتر برای درمان افسردگی منجر شود. درک نحوه عملکرد داروهای ضدافسردگی در سطح مولکولی، برای دهه‌ها دانشمندان را سردرگم کرده است و بخش عمده‌ای از کار آن‌ها بر روی تأثیرات این داروها بر نورون‌ها متمرکز بوده است.

مارک دوکه رامیرز، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه انگر و یکی از نویسندگان اصلی مقاله، می‌گوید: “فکر می‌کنم تحقیقات ما نشان می‌دهد که هدف قرار دادن این آستروسیت‌ها برای یافتن درمان‌های جدید می‌تواند راه جالبی باشد.”

استفاده از ماهی زبرا برای آزمایش کتامین

این پروژه زمانی آغاز شد که تیم به رهبری دوکه و چن خواستند ببینند آیا می‌توانند از ماهی زبرا برای آزمایش داروهای ضدافسردگی که در انسان‌ها مؤثر بوده و قبلاً در جوندگان آزمایش شده‌اند، استفاده کنند. به دلیل کوچک و شفاف بودن ماهی زبرا، محققان می‌توانند مغز کامل هر حیوان را تصویربرداری کنند تا تأثیرات دارو را بهتر پیگیری کنند.

تحقیقات جدید درباره تأثیر کتنین بر رفتار زبرافیش‌ها

در تحقیقات قبلی، آزمایشگاه آهرنز نشان داده بود که ماهی‌های زبرا ویژگی‌ای به نام پاسیو ناشی از بی‌فایده بودن یا “تسلیم شدن” را نشان می‌دهند؛ رفتاری که در جوندگان نیز مشاهده شده است. در این تحقیق، پژوهشگران با استفاده از یک سیستم واقعیت مجازی، ماهی‌ها را در یک مکان ثابت نگه داشتند و الگوهای بصری مختلفی را به آن‌ها نشان دادند. زمانی که ماهی‌ها الگوی حرکتی معکوس را مشاهده کردند، دم خود را به گونه‌ای تکان دادند که گویی در حال شنا کردن به جلو هستند. اما وقتی الگو به حالتی تغییر کرد که نشان‌دهنده گیر کردن در یک مکان بود، ابتدا تلاش کردند، سپس تسلیم شده و به حالت پاسیو درآمدند و شنا کردن را متوقف کردند.

در این مطالعه جدید، پژوهشگران نشان دادند که کتنین این رفتار تسلیم شدن را برای بیش از یک روز سرکوب می‌کند. اگرچه ماهی‌ها هنوز هم وقتی شنا کردنشان مؤثر نبود، تلاش می‌کردند، اما به راحتی تسلیم نمی‌شدند و کمتر به حالت پاسیو می‌رفتند. نویسندگان همچنین سایر داروهای ضدافسردگی سریع‌الاثر، مانند ترکیبات روان‌گردان را آزمایش کردند و کاهش در حالت پاسیو مشابه آنچه با کتنین مشاهده شده بود، یافتند. از سوی دیگر، درمان‌های استرس‌زا مانند گلوکوکورتیکوئیدهای مزمن، رفتار تسلیم شدن را افزایش دادند.

تصویربرداری از عملکرد دارو بر روی آستروگلیا

سپس تیم تحقیقاتی به بررسی عملکرد دارو در مغز ماهی‌ها پرداخت. تحقیقات قبلی آزمایشگاه آهرنز نشان داده بود که عمل تسلیم شدن با نوعی سلول گلیال به نام آستروسیت‌های شعاعی مرتبط است. تصویربرداری از کل مغز نشان داد که کتنین میزان کلسیم در آستروسیت‌ها را افزایش می‌دهد و نشان می‌دهد که این دارو این سلول‌ها را برای مدت زیادی پس از تجویز فعال می‌کند. پژوهشگران بر این باورند که اگرچه افزایش کوتاه یا سریع کلسیم در آستروگلیا ممکن است رفتار تسلیم شدن را تحریک کند، اما اثرات پس از طغیانی که کتنین در کلسیم ایجاد می‌کند، پاسخ آستروگلیا به سیگنال بی‌فایده بودن که باعث تسلیم شدن می‌شود را کاهش می‌دهد و در نتیجه ماهی‌ها را در این موقعیت‌های رفتاری مقاوم‌تر می‌کند و احتمال تسلیم شدن آن‌ها در آینده را کمتر می‌سازد.

می‌شا آهرنز، رهبر گروه در جانیلیا و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: “این سلول‌ها به دلیل هیپر فعال شدن در زمان کتنین، بی‌حس شده‌اند. این مانند زمانی است که شما دوش آب سرد می‌گیرید – بعد از آن کمی نسبت به سرما کمتر حساس می‌شوید – اما در سطح سلولی و مولکولی.”

پژوهشگران همچنین دریافتند که این مکانیزم مشابه در پستانداران نیز فعال است. اریک هسو، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان اصلی مقاله، دریافت که آستروسیت‌ها در موش‌ها نیز به طور مشابه در زمان نشان دادن رفتار “تسلیم شدن” و همچنین در معرض کتنین قرار گرفتن، актив می‌شوند. دوایت برگلز، استاد علوم اعصاب در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: “این شواهد از حفظ مکانیزم‌های مشابه در گونه‌های مختلف، احتمال وجود مکانیزم‌های مشابه در انسان‌ها را افزایش می‌دهد.”

مطالعه تیم نشان می‌دهد که کتنین با افزایش سطح نوراپی‌نفرین بر روی آستروسیت‌ها تأثیر می‌گذارد، هرچند که چگونگی این تأثیر و تغییرات فیزیولوژی عصبی و آستروگلیا به دنبال آن هنوز ناشناخته است. اما این یافته‌ها می‌تواند نقش بالقوه آستروگلیا را در افسردگی نشان دهد و به تحقیقات آینده کمک کند. آهرنز می‌گوید: “باید در تفسیر این نتایج احتیاط کنیم، اما این می‌تواند مدلی برای بخش‌هایی از مغز پستانداران باشد.”