خبر فوری: انقلاب در درمان آلزایمر و پارکینسون با نانوذرات mRNA!

یک جهش در فناوری نانوذرات چربی برای درمان بیماری‌های مغزی

محققان دانشگاه پنسیلوانیا، نانوذرات چربی (LNP) را که نقشی حیاتی در پشت واکسن‌های mRNA کووید-۱۹ داشتند، متحول کرده‌اند تا از سد خونی مغز (BBB) عبور کنند و به‌طور ویژه سلول‌های خاصی از جمله نورون‌ها را هدف قرار دهند. این پیشرفت، گامی اساسی در مسیر تولید درمان‌های نسل جدید برای اختلالات عصبی مانند آلزایمر و پارکینسون است.

هدف‌گیری دقیق با استفاده از پپتیدها

در مقاله‌ای جدید در مجله Nano Letters، محققان نشان می‌دهند که چگونه پپتیدها – زنجیره‌های کوتاه اسیدهای آمینه – می‌توانند به‌عنوان مولکول‌های هدف‌گیر دقیق عمل کرده و به LNPها این امکان را می‌دهند تا mRNA را به طور خاص به سلول‌های اندوتلیال که دیواره رگ‌های خونی مغز را می‌پوشانند و همچنین به نورون‌ها منتقل کنند. این موفقیت یک قدم مهم در انتقال mRNA به انواع سلول‌هایی است که در درمان بیماری‌های عصبی تخریب‌کننده، نقش اساسی دارند. این پیشرفت اطمینان می‌دهد که mRNA به مکان درست می‌رسد؛ این موضوع برای هر درمانی حیاتی است.

تحقیقات قبلی همین تیم نشان داده بود که LNPها می‌توانند از BBB عبور کرده و mRNA را به مغز برسانند، اما آن‌ها هنوز تلاش نکرده بودند که کنترل کنند LNPها به کدام سلول‌ها می‌روند. مایکل جی. میچل، استادیار مهندسی زیستی و نویسنده ارشد این مقاله می‌گوید: “کار اولیه ما یک طراحی نانوذره چربی برای اثبات این مفهوم بود. مثل این بود که نشان دهیم می‌توانیم بسته‌ای را از پنسیلوانیا به کالیفرنیا بفرستیم، اما نمی‌دانستیم که در کالیفرنیا به کجا خواهد رسید. الآن با استفاده از پپتیدها می‌توانیم بسته را به مقاصد خاصی با ویژگی‌های مشترک، مثل هر خانه‌ای که صندوق پستی قرمز دارد، هدایت کنیم.”

چالش دسترسی به مغز

عبور از BBB سخت است زیرا این ساختار به گونه‌ای ساخته شده که تقریباً از ورود هر مولکول خطرناک یا خارجی، از جمله بسیاری از داروها، جلوگیری می‌کند. مولکول‌های mRNA به قدری بزرگ هستند که نمی‌توانند از این سد عبور کنند (مثل بسیاری از داروها). BBB همچنین فعالانه موادی را که خطرناک می‌داند، پس می‌زند. امیلی هان، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه میچل و نویسنده اول این مقاله می‌گوید: “می‌توانید درمان را مستقیماً به مغز یا نخاع تزریق کنید اما این روش‌ها بسیار تهاجمی هستند.”

از آنجایی‌که BBB به مولکول‌های محلول در چربی (مانند الکل و THC که به همین دلیل بر مغز تأثیر می‌گذارند) اجازه عبور می‌دهد، برخی از فرمول‌های LNP که تا حدی از همان خانواده چربی‌های موجود در روغن‌های روزمره ساخته شده‌اند، می‌توانند به طور غیرمستقیم به مغز نفوذ کنند.

پپتیدها در مقابل آنتی‌بادی‌ها

تاکنون، بیشتر تحقیقات در زمینه هدف‌گیری اندام‌های خاص با LNPها بر ترکیب آن‌ها با آنتی‌بادی‌ها تمرکز داشته که پروتئین‌های بزرگی هستند و مانند برچسب‌های بیولوژیکی عمل می‌کنند. هان می‌گوید: “وقتی آنتی‌بادی‌ها را روی LNPها قرار می‌دهید، احتمالا ناپایدار و بزرگ‌تر می‌شوند که این عبور از سد را دشوار می‌کند.”

پپتیدها: جایگزینی برای آنتی‌بادی‌ها

برخلاف آنتی‌بادی‌ها که می‌توانند صدها آمینو اسید داشته باشند، پپتیدها شامل تنها ده‌ها آمینو اسید هستند. اندازه کوچک‌تر آن‌ها، نه تنها باعث می‌شود که آن‌ها را به راحتی و به تعداد زیاد روی نانوذرات چربی (LNP) قرار داد، بلکه تولید آن‌ها ارزان‌تر هم است. بعلاوه، پپتیدها در مقایسه با آنتی‌بادی‌ها، در طول فرمولاسیون LNP، کمتر تمایل به تجمع و ایجاد واکنش‌های ایمنی ناخواسته دارند.

شروع تحقیق

استفاده از پپتیدها با یک اتفاق غیرمنتظره بین هان و یک خفاش که به اتاقش وارد شد، آغاز شد. این حادثه او را در معرض ویروس هاری قرار داد. در حالی که در مورد واکسن‌هایی که علیه این بیماری دریافت کرده بود، تحقیق می‌کرد، هان متوجه شد که یکی از راه‌های عبور ویروس هاری از سد خونی مغز (BBB)، استفاده از گلیکوپروتئین این ویروس است. هان می‌گوید: “سپس به یکی از پپتیدهای هدف‌گیری بسیار امیدوارکننده برخوردم” که مولکولی به نام RVG29 است. این مولکول بخشی ۲۹ آمینو اسیدی از آن پروتئین است.

آزمایش ایده

برای تأیید عملکرد پپتیدها، محققان ابتدا باید تأیید می‌کردند که پپتیدها به LNPها متصل شده‌اند. هان می‌گوید: “LNPهای ما ترکیبی پیچیده از اسیدهای نوکلئیک، لیپیدها، و پپتیدها هستند. ما باید روش‌های اندازه‌گیری را بهینه می‌کردیم تا بتوانیم پپتیدها را از میان تمام سیگنال‌های دیگر تشخیص دهیم.” پس از اطمینان از اتصال پپتیدها به LNPها، محققان باید تعیین می‌کردند که آیا LNPهای اصلاح شده با پپتید (pLNP) واقعا به اهداف مورد نظر در مدل‌های حیوانی دسترسی پیدا می‌کنند یا خیر. هان می‌گوید: “این کار واقعا دشوار است، زیرا در مغز انواع مختلف سلول‌ها و چربی‌های زیادی وجود دارد که می‌تواند در اندازه‌گیری‌ها دخالت کند.” برای بیش از شش ماه، هان به دقت روشی را توسعه داد تا بتواند بافت مغز را به آرامی جدا کند، مثل یک مکانیک که موتور را باز می‌کند.

مسیرهای آینده

گروه پژوهشی در گام بعد قصد دارد مشخص کند که چه نسبتی از نورون‌ها باید با pLNPها درمان شوند تا علائم را به طور قابل توجهی کاهش دهند یا احتمالاً بیماری‌های عصبی را درمان کنند. میچل می‌پرسد: “اگر دوباره به همان مثال برگردیم، آیا باید این‌ها (LNPها) را به هر خانه‌ای با صندوق پستی قرمز بفرستیم، یا فقط به ۱۰ درصد از آنها؟ آیا ۱۰ درصد نورون‌ها کافی خواهد بود؟” پاسخ به این سوال راهنمای توسعه استراتژی‌های تحویل حتی کارآمدتر خواهد بود و نوید درمان‌های مبتنی بر mRNA برای بیماری‌های آلزایمر، پارکینسون و سایر بیماری‌های مغزی را به واقعیت نزدیک‌تر می‌کند.

این تحقیق در دانشکده مهندسی و علوم کاربردی دانشگاه پنسیلوانیا انجام شده است. این پروژه توسط مؤسسه ملی بهداشت آمریکا (DP2 TR002776)، بنیاد بوروز ولکام، بنیاد ملی علوم آمریکا (CBET-2145491) و انجمن سرطان آمریکا (RSG-22-122-01-ET) پشتیبانی شده است. نویسندگان دیگر شامل سوفیا تانگ، دونگیون کیم، آماندا موری، کلسه سوینگل، الکس همیلتون، کایتلین مرکیچ، مارشال پادیلا و جکولین لی از پن مهندسی و روهان پالانکی از پن مهندسی و بیمارستان کودکان فیلادلفیا هستند.

“`