آنزیم‌های جدید سلول‌ها را از سرطان و بیماری‌های کبدی نجات می‌دهند؟

آنزیم‌های «دی‌اوبی‌کوئیتیناز» (DUB) و نقشی که در تنظیم پروتئین‌ها ایفا می‌کنند

دی‌اوبی‌کوئیتیناز‌ها (DUBs) آنزیم‌هایی هستن که سلول‌ها برای حذف تغییراتی که در پروتئین‌ها، در اثر یوبی‌کوئیتین پیش میاد، ازشون استفاده می‌کنن. اینجوری، این آنزیم‌ها در تنظیم پروتئین‌ها نقش دارن. اگه عملکرد DUB‌ها مختل بشه، ممکنه بیماری‌هایی مثل سرطان و اختلالات عصبی‌ای که تحلیل‌برنده هستن، بروز کنن. اخیراً، یه پروتئینی به اسم USP53 با یه بیماری کبدی ارثی به اسم کلستاز داخل‌کبدی پیشرفته‌ی خانوادگی که در بین بچه‌ها دیده می‌شه، مرتبط شده؛ اما هنوز دقیقاً معلوم نیست که USP53 چجوری کار می‌کنه.

کشف چگونگی عملکرد USP53 و USP54

با وجود اینکه ترتیب USP53 نشون می‌ده که با خانواده‌ی دی‌اوبی‌کوئیتینازها مرتبطه، تلاش‌های قبلی برای این که فعالیت کاتالیزوری‌ش رو شناسایی کنن، بی‌نتیجه بوده. حالا، یه تیمی به سرپرستی مالته گرش، که سرگروه در موسسه‌ی ماکس پلانک فیزیولوژی مولکولی هست، به همراه محققانی از دانشگاه TU دُرت‌موند و مرکز پزشکی دانشگاه اراسموس در روتردام، تونستن راه و روش کارِ USP53 و آنزیم مرتبط با اون، یعنی USP54 رو کشف کنن. دانشمندا نشون دادن که هر دوی این آنزیم‌ها به طرز خاصی زنجیره‌های پلی‌یوبی‌کوئیتین بلندو از پروتئین‌ها جدا می‌کنن. اونا همچنین پروتئین‌هایی رو پیدا کردن که USP53 روشون اثر می‌ذاره و می‌تونه با این بیماری کبدی مرتبط باشه. این موضوع نشون می‌ده که چطور میشه درمان‌های هدفمندی رو برای این جور بیماری‌ها پیدا کرد.

نقش یوبی‌کوئیتین در تنظیم پروتئین‌ها

سلول‌ها از یه ترفند ساده برای تغییر پروتئین‌ها استفاده می‌کنن تا بتونن کارای خاصی رو انجام بدن، مثل تخریب، ترمیم DNA یا واکنش‌های التهابی. اون‌ها پروتئین‌ها رو با یه یا چند پروتئین کوچیک به اسم یوبی‌کوئیتین علامت‌گذاری می‌کنن. در مقابل، سلول‌ها می‌تونن این برچسب‌ها رو هم حذف کنن. کای گالانت، که یکی از نویسنده‌های اصلی این پژوهشه، می‌گه: «تحقیقات ما روی پروتئین‌هایی متمرکز شده که این برچسب‌ها رو حذف می‌کنن، یعنی دی‌اوبی‌کوئیتینازها.» توی بدن انسان حدوداً ۱۰۰ تا DUB وجود داره که پروتئازهای ویژه‌ی یوبی‌کوئیتین (USP) بزرگترین گروه‌شون هستن. تا حالا، دانشمندا USP53 و USP54 رو «غیرفعال» می‌دونستن، چون فعالیت کاتالیزوری خیلی کمی نسبت به یوبی‌کوئیتین نشون می‌دادن.

تحقیقات جدید در مورد ژن USP53 و ارتباطش با کلستاز در کودکان

گالانت می‌گه: «با این حال، تغییرات ژنتیکی که تو ژن USP53 هست با بیماری کلستاز در بچه‌ها مرتبطه و همین مسئله باعث شد که ما این تغییرات رو بررسی کنیم.»

تحلیل نحوه‌ی عملکرد

دانشمندان MPI، ژن‌های USP53 و USP54 رو روی زنجیره‌های مختلف پلی‌یوبیکیتین آزمایش کردن و فعالیتشون، مخصوصاً رو زنجیره‌های بلند، مشخص شد. اونا دقیقاً زنجیره‌های پلی‌یوبیکیتینی به نام K63-linked رو بریدن که یکی از هشت نوع زنجیره‌ی یوبیکیتینه. کیم وندریش، که این پروژه رو شروع کرده و نویسنده‌ی اول این مقاله است، می‌گه: «این خیلی تعجب‌آور بود، چون هیچ آنزیم USP انسانی دیگه‌ای این‌قدر تمایل ویژه به یه پیوند خاص نشون نمی‌داد.» کارِ اون نشون داد که USP53 و USP54 روش‌های متفاوتی برای کوتاه کردن زنجیره‌ها دارن: USP53 زنجیره‌های کامل K63-linked رو از پروتئین‌های زیربنایی جدا می‌کنه، در حالی که USP54 اون‌ها رو کوتاه‌تر می‌کنه. هر دوی این آنزیم‌های دی‌اوبیکوئیتیناز یه دامنه‌ی کاتالیتیکی S2 و همچنین محل‌های S1 معمولی دارن که توانایی‌شون رو در هدف قرار دادن زنجیره‌های بلندتر، افزایش می‌ده.

پیدا کردن هدف بیماری

در نهایت، محققان دنبال پروتئین‌های یوبیکیتینه‌شده‌ای بودن که بتونن ارتباط بین آنزیم USP53 و شرایط کلستاز رو توضیح بدن. تحقیقات قبلی نشون داده بود که تغییراتی که در USP53 یا پروتئین‌هایی که برای اتصالات سلولی مهمن، مثل تری‌سل، می‌تونن علائم مشابه کلستاز رو ایجاد کنن. دانشمندان MPI در همکاری با تیمی در روتردام از روش‌های پروتئومیک ویژه‌ای استفاده کردن تا پروتئین‌های تری‌سلولین و LSR یوبیکیتینه‌شده رو از سلول‌ها جدا کنن و تایید کردن که این پروتئین‌ها توسط USP53 دی‌اوبیکوئیتینه می‌شن. اونا پیشنهاد می‌کنن که ناتوانی در حذف یوبیکیتین از این پروتئین‌ها به بیماری مرتبطه. مالته گرش می‌گه: «یافته‌های ما نه تنها دو آنزیم اضافی با روش‌های فعالیت نوآورانه به این گروه از پروتئین‌ها اضافه می‌کنه، بلکه نشون می‌ده که چطور میشه درمان‌های هدفمندی رو برای بیماری‌هایی که توشون یوبیکیتیناسیون نقش حیاتی داره، شناسایی کرد.»

“`