کشف داروهای ضدانگلی نجات‌بخش و راز علمی آن‌ها!

پیشرفت در درک نحوه تولید ارگوسترول توسط انگل‌های تک‌سلولی

یک کشف جدید در زمینه چگونگی تولید ارگوسترول (نسخه‌ای از کلسترول) توسط یک انگل تک‌سلولی می‌تواند به توسعه داروهای مؤثرتری برای لیشمانیازیس انسانی منجر شود. این بیماری انگلی هر ساله حدود ۱ میلیون نفر را مبتلا کرده و حدود ۳۰ هزار نفر را در سرتاسر جهان به کام مرگ می‌کشاند. یافته‌های این تحقیق که در نشریه Nature Communications منتشر شده، همچنین معمای علمی چند دهه‌ای را حل می‌کند که مانع از استفاده موفقیت‌آمیز داروسازان از داروهای ضد قارچی آزول برای درمان لیشمانیازیس احشایی (VL) شده است.

حدود ۳۰ سال پیش، دانشمندان دو گونه از انگل‌های تک‌سلولی که باعث VL می‌شوند، یعنی Leishmania donovani و Leishmania infantum، را شناسایی کردند که همان لیپید استرولی به نام ارگوسترول را تولید می‌کنند. این لیپید در قارچ‌ها نیز به عنوان حساس به داروهای ضد قارچی آزول شناخته می‌شود. این داروها به آنزیم حیاتی برای بیوسنتز استرول به نام CYP51 هدف قرار می‌دهند. اگرچه این انگل‌ها قارچ نیستند، اما هر دو گونه لیشمانیا شباهت‌های بیوشیمیایی با قارچ‌ها در غشای پلاسمایی خود دارند، جایی که ارگوسترول به حفظ یکپارچگی سلولی و حمایت از مجموعه‌ای از عملکردهای بیولوژیکی کمک می‌کند، مشابه نقشی که کلسترول در انسان‌ها ایفا می‌کند.

مایکل ژو وانگ، نویسنده مسئول این مطالعه و استاد شیمی دارویی در دانشگاه کنتاکی، می‌گوید: “مردم به پروفایل استرول این انگل‌ها نگاه کردند و متوجه شدند که عمدتاً ارگوسترول دارند. این استرول جزء اصلی استرول‌های غشای پلاسمایی آن‌هاست. مورد مشابهی در قارچ‌ها نیز مشاهده می‌شود. موجودات قارچی نیز مقدار زیادی ارگوسترول در غشاهای خود دارند. در ابتدا، تمایل به استفاده از آزولهای ضد قارچی برای مسدود کردن این مسیر وجود داشت.”

با این حال، دانشمندان نتوانستند به طور مؤثر از داروهای ضد قارچی علیه VL استفاده کنند. وانگ می‌گوید: “در آزمایشگاه تحقیقاتی و برخی از آزمایش‌های بالینی، برخی از آزولها کمی مؤثر بودند و برخی دیگر اصلاً کار نکردند. در نهایت، من بر روی این مسیر استرول به عنوان یک سوال علمی تمرکز کردم. اگر این انگل نیز از ارگوسترول استفاده می‌کند، فکر می‌کنید که همه آزولهای ضد قارچی باید علیه این انگل مؤثر باشند.”

در این راستا، وانگ کار تحقیقاتی مستقل خود را به عنوان بخشی از گروهی در دانشگاه کارولینای شمالی-چاپل هیل به نام کنسرسیوم توسعه داروهای انگلی آغاز کرد. او می‌گوید: “ما به دنبال توسعه داروهای جدید علیه بیماری‌های گرمسیری فراموش‌شده بودیم. یکی از این بیماری‌ها لیشمانیازیس است. بیماری دیگر، بیماری خواب آفریقایی است. لیشمانیازیس که توسط پشه‌های Sandfly در مناطق گرم‌تر منتقل می‌شود، می‌تواند عفونت‌های ویرانگری در اندام‌های داخلی مانند کبد و طحال و همچنین مغز استخوان ایجاد کند.”

تحقیقات جدید در مورد لیشمانیازیس و هدف‌گذاری دارویی

در مقاله علمی جدید خود، وانگ و همکارانش به‌طور قابل توجهی به حل یک سؤال علمی قدیمی پرداخته‌اند. آن‌ها نشان می‌دهند که انگل‌های عامل لیشمانیازیس از طریق یک مسیر متفاوت برای بیوسنتز ارگوسترول خود، که به آن آنزیم CYP5122A1 گفته می‌شود، آسیب‌پذیر هستند. بنابراین، داروهای ضدقارچی از نوع آزول که به آنزیم CYP5122A1 و همچنین مسیر سنتی CYP51 هدف‌گذاری می‌کنند، باید در درمان لیشمانیازیس بسیار مؤثرتر باشند.

وانگ گفت: “این آزول‌ها در برابر لشمانیا خیلی خوب عمل نمی‌کنند، مگر اینکه آزولی داشته باشید که همچنین مسیر جدید، یعنی CYP5122A1 را مهار کند. در این صورت، ناگهان آن‌ها در برابر لیشمانیا بسیار فعال‌تر می‌شوند. این کشف اصلی در این مطالعه است – ما هدف واقعی دارویی در لیشمانیا را شناسایی کردیم. شما واقعاً باید به این آنزیم جدید، یعنی 22A1، ضربه بزنید تا انگل‌ها متوقف شوند.”

آزمایشگاه وانگ در دانشگاه کنتاکی نشان داد که ژن CYP5122A1 یک اکسیداز متیل C4 استرول ضروری در انگل لیشمانیا را کد می‌کند، که از طریق شناسایی بیوشیمیایی گسترده انجام شده است. او گفت: “این شامل تعریف عملکرد بیوشیمیایی آن – اینکه این آنزیم در بیوسنتز استرول چه کاری انجام می‌دهد، بود. ما عملکرد بیوشیمیایی آن را مشخص کردیم و نقش آن را در مسیر بیوسنتز ارگوسترول روشن کردیم.”

تحقیقاتگران در حال حاضر در حال انتشار مقالات و کشفیات جدیدی بر اساس پیشرفت‌های خود در درک مسیر سنتز استرول در انگل‌ها هستند. آن‌ها گفتند که تولیدکنندگان دارو و محققان باید درمان‌هایی را توسعه دهند که به CYP5122A1 هدف‌گذاری کنند. وانگ ادامه داد: “این به ما می‌گوید که چگونه باید این آزول‌های ضدقارچی موجود را از طریق غربالگری علیه این هدف جدید بازطراحی کنیم. آن‌هایی که واقعاً این هدف جدید را مهار می‌کنند، باید شانس بهتری برای مقابله با عفونت لیشمانیا داشته باشند.”

همکاران وانگ در دانشکده داروسازی دانشگاه کنتاکی شامل دانشجویان دکترا یرو جین و می فنگ بودند که به‌عنوان نویسندگان اصلی فعالیت کردند و دانشجوی دکترا لینگلی کین به‌عنوان نویسنده همکار در دپارتمان شیمی دارویی؛ مدیر چامانی پررا و دانشجوی دکترا ایندیوارا مونا سینگه از آزمایشگاه زیست‌شناسی شیمیایی سنتزی دانشگاه کنتاکی؛ فیلیپ گائو، مدیر گروه تولید پروتئین دانشگاه کنتاکی؛ و جودی کیجو وو، استاد همکار در رشته عمل داروسازی. محققان دانشگاه کنتاکی با کای ژانگ، سُمریتا باسو، یو نینگ، رابرت مادن، هانا برکس و سلمی وحید شیخ از دانشگاه تکزاس تکنولوژی; و کارل ور باوتز، آرلین جوآکیم، جونان لی و آوریل جوایس از دانشگاه ایالت اوهایو همکاری کردند. این مطالعه به‌طور جزئی توسط مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی ایالات متحده، وزارت دفاع ایالات متحده و مراکز برتری تحقیقات زیست‌پزشکی دانشگاه کنتاکی (COBRE) حمایت شد.