کشف جدید: راز ارگوسترول و امید تازه برای درمان لیشمانیوزیس

پیشرفت‌های نوین در شناخت چگونگی ساخت ارگوسترول توسط انگل‌های تک‌یاخته

یک کشف تازه در مورد چگونگی تولید ارگوسترول (یک نوع کلسترول) توسط انگل تک‌سلولی، می‌تواند به تولید داروهای مؤثرتری برای درمان لیشمانیوزیس کمک کند. این بیماری انگلی، سالانه حدود یک میلیون نفر را درگیر می‌کند و متأسفانه حدود ۳۰ هزار نفر را در سراسر جهان به کام مرگ می‌کشاند. یافته‌های این تحقیق، که در مجله Nature Communications منتشر شده است، همچنین به معمای چندین‌دهه‌ای دانشمندان پاسخ می‌دهد و مانعی را که بر سر راه استفاده موفقیت‌آمیز داروسازان از داروهای ضد قارچی آزول برای درمان لیشمانیوز احشایی (VL) وجود داشت، برطرف می‌کند.

تقریباً سی سال پیش، پژوهشگران دو نوع از انگل‌های تک‌سلولی عامل VL، یعنی Leishmania donovani و Leishmania infantum، را شناسایی کردند که هر دو، چربی استرولی به نام ارگوسترول تولید می‌کنند. این چربی در قارچ‌ها نیز وجود دارد و نسبت به داروهای ضد قارچی آزول حساس است. این داروها با هدف قرار دادن آنزیم حیاتی برای ساخت استرول، که CYP51 نام دارد، عمل می‌کنند. اگرچه این انگل‌ها قارچ نیستند، اما هر دو نوع لیشمانیا شباهت‌های بیوشیمیایی با قارچ‌ها در غشای سلولی خود دارند، جایی که ارگوسترول به حفظ ساختار سلولی و حمایت از عملکردهای مختلف زیستی کمک می‌کند، دقیقاً مشابه نقشی که کلسترول در بدن انسان دارد.

دکتر مایکل ژو وانگ، نویسنده مسئول این تحقیق و استاد داروشناسی در دانشگاه کنتاکی، می‌گوید: “دانشمندان با بررسی ساختار استرول در این انگل‌ها، متوجه شدند که آن‌ها عمدتاً حاوی ارگوسترول هستند. این استرول، جزء اصلی استرول‌های موجود در غشای سلولی آن‌هاست. این وضعیت، مشابه آنچه در قارچ‌ها نیز مشاهده می‌شود، است. موجودات قارچی هم مقدار زیادی ارگوسترول در غشاهای خود دارند. در ابتدا، این ایده وجود داشت که از داروهای آزول برای مسدود کردن این مسیر استفاده شود.”

با این حال، دانشمندان نتوانستند با موفقیت از داروهای ضد قارچی برای درمان VL استفاده کنند. وانگ توضیح می‌دهد: “در آزمایشگاه، و همچنین در برخی از کارآزمایی‌های بالینی، برخی از آزول‌ها تا حدی مؤثر بودند، در حالی که بقیه اصلاً کارساز نبودند. در نهایت، من این مسیر استرول را به عنوان یک سؤال علمی مورد بررسی قرار دادم. اگر واقعاً این انگل هم از ارگوسترول استفاده می‌کند، تصور می‌شد که همه داروهای ضد قارچی آزول باید در برابر این انگل مؤثر باشند.”

بر همین اساس، وانگ تحقیقات مستقل خود را به عنوان بخشی از یک گروه تحقیقاتی در دانشگاه کارولینای شمالی-چاپل هیل، که به نام کنسرسیوم توسعه داروهای انگلی شناخته می‌شود، آغاز کرد. او می‌گوید: “ما به دنبال توسعه داروهای جدید برای درمان بیماری‌های گرمسیری فراموش‌شده بودیم. یکی از این بیماری‌ها، لیشمانیوزیس بود. بیماری دیگر، بیماری خواب آفریقایی نام دارد. لیشمانیوزیس، که توسط پشه‌های Sandfly در مناطق گرمسیر منتقل می‌شود، می‌تواند عفونت‌های خطرناکی در اندام‌های داخلی مانند کبد و طحال، و همچنین مغز استخوان ایجاد کند.”

تحقیقات جدید درباره لیشمانیوزیس و هدف‌گذاری دارویی

در مقاله علمی جدید، وانگ و همکارانش به طور قابل‌توجهی به یک پرسش علمی قدیمی پاسخ داده‌اند. آن‌ها نشان می‌دهند که انگل‌های عامل لیشمانیوزیس از طریق یک مسیر متفاوت برای ساخت ارگوسترول، که شامل آنزیمی به نام CYP5122A1 است، آسیب‌پذیر هستند. بنابراین، داروهای ضد قارچی از نوع آزول که آنزیم CYP5122A1 و همچنین مسیر قدیمی‌تر CYP51 را هدف قرار می‌دهند، باید در درمان لیشمانیوزیس بسیار مؤثرتر باشند.

دکتر وانگ می‌گوید: “این آزول‌ها در برابر لیشمانیا عملکرد خیلی خوبی ندارند، مگر اینکه آزولی داشته باشید که بتواند مسیر جدید، یعنی CYP5122A1 را هم مهار کند. در این صورت، ناگهان آن‌ها در برابر لیشمانیا بسیار فعال‌تر می‌شوند. این کشف اصلی این مطالعه است – ما هدف دارویی واقعی را در لیشمانیا شناسایی کردیم. شما واقعاً باید این آنزیم جدید، یعنی 22A1، را هدف قرار دهید تا انگل‌ها از بین بروند.”

آزمایشگاه وانگ در دانشگاه کنتاکی نشان داد که ژن CYP5122A1 یک اکسیداز متیل C4 استرول ضروری را در انگل لیشمانیا کد می‌کند، که این یافته از طریق روش‌های بیوشیمیایی گسترده حاصل شده است. او گفت: “این شامل تعیین عملکرد بیوشیمیایی آن بود – اینکه این آنزیم در ساخت استرول چه کاری انجام می‌دهد. ما عملکرد بیوشیمیایی آن را مشخص کردیم و نقش آن را در مسیر بیوسنتز ارگوسترول روشن کردیم.”

محققان در حال حاضر مشغول انتشار مقالات و یافته‌های جدیدی بر اساس پیشرفت‌های خود در درک مسیر سنتز استرول در انگل‌ها هستند. آن‌ها معتقدند که شرکت‌های داروسازی و محققان باید درمان‌هایی را توسعه دهند که CYP5122A1 را هدف قرار دهند. وانگ ادامه داد: “این به ما نشان می‌دهد که چگونه باید این آزول‌های ضد قارچی موجود را از طریق آزمایش بر روی این هدف جدید دوباره طراحی کنیم. آن‌هایی که واقعاً این هدف جدید را مهار می‌کنند، باید شانس بیشتری برای مقابله با عفونت لیشمانیا داشته باشند.”

همکاران وانگ در دانشکده داروسازی دانشگاه کنتاکی شامل دانشجویان دکتری یرو جین و می فنگ بودند که به عنوان نویسندگان اصلی مقاله فعالیت کردند، و دانشجوی دکتری لینگلی کین به عنوان نویسنده همکار در بخش داروشناسی؛ مدیر چامانی پررا و دانشجوی دکترا ایندیوارا مونا سینگه از آزمایشگاه زیست‌شناسی شیمیایی دانشگاه سنتزی کنتاکی؛ فیلیپ گائو، مدیر گروه تولید پروتئین دانشگاه کنتاکی؛ و جودی کیجو وو، استاد همکار در رشته عمل داروسازی. محققان دانشگاه کنتاکی با کای ژانگ، سُمریتا باسو، یو نینگ، رابرت مادن، هانا برکس و سلمی وحید شیخ از دانشگاه تکزاس تکنولوژی؛ و کارل ور باوتز، آرلین جوآکیم، جونان لی و آوریل جوایس از دانشگاه ایالت اوهایو همکاری داشتند. این مطالعه به طور جزئی توسط مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی ایالات متحده، وزارت دفاع ایالات متحده و مراکز برتری تحقیقات بیومدیکال دانشگاه کنتاکی (COBRE) حمایت شد.

“`