زندگی پنهان ALAS1: نوید درمان‌های جدید siRNA

کشفی غیرمنتظره در تحقیقات سرطان

در زندگی روزمره، وقتی چیزها برخلاف انتظارات ما پیش می‌روند، معمولاً باعث ناامیدی می‌شود. اما در علم، این وضعیت اغلب نقطه شروعی برای کشف‌های جدید است. این دقیقاً همان چیزی است که برای تیمی از محققان در مرکز سرطان مموorial Sloan Kettering (MSK) و همکارانشان در دانشکده پزشکی آیکان در کوه سینا اتفاق افتاد. یافته‌های غیرمنتظره آن‌ها در آزمایشگاه به فرصتی برای بهبود درمان‌هایی اشاره دارد که از RNAهای کوچک برای خاموش کردن ژن‌های بیماری‌زا، از جمله ژن‌های مرتبط با سرطان، استفاده می‌کنند.

اریک لای، زیست‌شناس توسعه‌ای، می‌گوید: “گاهی اوقات شما یک آزمایش انجام می‌دهید و فکر می‌کنید که در حال آزمایش یک ایده هستید، اما وقتی نتیجه آنطور که برنامه‌ریزی کرده‌اید پیش نمی‌رود، می‌تواند شما را به سمت کشف چیز دیگری که بسیار جالب‌تر است، هدایت کند.” در این مورد، محققان به رهبری سئونگ‌جائه لی، پژوهشگر فوق دکتری در آزمایشگاه لای در موسسه اسلون کترینگ MSK، در حال آزمایش این بودند که چگونه پروتئینی به نام ALAS1 به تولید RNAهای کوچک تنظیم‌کننده به نام میکروRNAها کمک می‌کند. وقتی آن‌ها پروتئین را از سلول‌ها حذف کردند، انتظار داشتند که سطح میکروRNAها کاهش یابد. اما دکتر لای می‌گوید: “در عوض، ما با کمال تعجب دیدیم که سطح آن‌ها افزایش یافته است.” این نتیجه غیرمنتظره به کشف نقش ناشناخته‌ای برای ALAS1، فراتر از نقش شناخته‌شده‌اش در تولید هم (heme) منجر شد. (هم در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی، از جمله حمل اکسیژن — که نام هموگلوبین از آن گرفته شده — تولید انرژی و ساخت میکروRNAها، نقش مهمی دارد.) یافته‌های این تیم در نشریه Science منتشر شد.

چگونه RNAهای کوچک ژن‌ها را خاموش می‌کنند

هم میکروRNAها و هم کلاس مرتبط RNAهای کوچک مداخله‌گر (siRNAها) قطعات کوچکی از RNA هستند — که فقط ۲۱ یا ۲۲ نوکلئوتید طول دارند — که به RNAهای پیام‌رسان خاص (mRNAها) متصل شده و آن‌ها را سرکوب می‌کنند. گروهی از عوامل به‌طور مشترک مولکول‌های RNA طولانی‌تر را به محصولات فعال کوچک تبدیل می‌کنند و نکته کلیدی این است که دانشمندان از این اطلاعات برای تبدیل RNAهای کوچک به داروهایی استفاده کرده‌اند که می‌توانند ژن‌های ایجادکننده بیماری‌های خاص را خاموش کنند. اولین داروی siRNA، پاتیسیران، در سال ۲۰۱۸ توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان یک اختلال ژنتیکی ناتوان‌کننده به نام آمیلوئیدوز وراثتی ترانس‌تیروتین تأیید شد. از آن زمان، چند داروی siRNA دیگر نیز تأیید شده‌اند و داروهای بیشتری در حال گذراندن مراحل آزمایش بالینی هستند. پزشکان پتانسیل بالایی برای توسعه داروهای siRNA علیه بیماری‌های نادر و شایع‌تر می‌بینند (داروهای siRNA گاهی به عنوان داروهای RNAi نامیده می‌شوند، به این معنی که آن‌ها با تجمع RNA پیام‌رسان تداخل می‌کنند).

یک آنزیم با کارکرد دوگانه

در آزمایشگاه لای، دکتر لی کشف کرد که با حذف ALAS1 از سلول‌ها، آن‌ها میکروRNAهای بیشتری تولید می‌کنند. آزمایش‌های بیشتر نشان داد که حذف هر یک از آنزیم‌های دیگر در مسیر بیوسنتز هم تأثیری بر سطح میکروRNAها ندارد. دکتر لی می‌گوید: “این به ما گفت که ALAS1 یک وظیفه دیگر فراتر از کمک به تولید هم دارد که هیچ‌کس به آن توجه نکرده بود.” دکتر لای اضافه می‌کند: “ما می‌توانیم این را یک عملکرد ‘دوگانه’ در نظر بگیریم. و در اینجا ما کشف کردیم که ALAS1 نقش مخفی‌ای در تنظیم میکروRNAها دارد که به نقش عادی‌اش در سنتز هم مرتبط نیست.”

پتانسیل بهبود عملکرد داروهای siRNA

این کشف باعث شد که محققان MSK با همکاران خود از دانشکده پزشکی آیکان در کوه سینا که در زمینه تنظیم هم و ژن‌های ALAS تخصص دارند — ماکیو یاسودا، MD، PhD، رابرت دسنیک، MD، PhD، و پژوهشگر فوق دکتری سانگمی لی، PhD — همکاری کنند. این همکاری به محققان MSK این امکان را داد که یافته‌های خود را از کشت سلولی به مدل‌های حیوانی سفارشی که گروه کوه سینا در حال توسعه آن‌ها بود، گسترش دهند. و در موش‌ها، دوباره، حذف ALAS (به‌ویژه در سلول‌های کبدی) منجر به افزایش جهانی میکروRNAها شد. دکتر لای می‌گوید: “تصویر در حال ظهور این است که ALAS به عنوان یک ترمز بر تولید میکروRNAها عمل می‌کند.”

بهبود اثربخشی داروهای siRNA

دکتر لای توضیح می‌دهد: “ما فکر کردیم حالا که می‌دانیم چگونه این ترمز را حذف کنیم، شاید بتوانیم از این دانش برای بهبود اثربخشی داروهای siRNA و توانایی آن‌ها در خاموش کردن ژن‌های هدف استفاده کنیم.” به‌طور نظری، این دانش می‌تواند به افزایش فعالیت داروهای siRNA علیه هر ژنی که در بیماری‌ها بیش‌فعال است، کمک کند. این می‌تواند شامل آنکوژن‌هایی باشد که به سرطان منجر می‌شوند. او ادامه می‌دهد: “اما هنوز به این هدف نرسیده‌ایم. داروهای درمانی siRNA به اندازه کافی علیه تمام اهداف مؤثر نیستند و در حال حاضر محدودیت‌هایی در استفاده از آن‌ها در بدن وجود دارد.” در واقع، تمام شش داروی siRNA تأیید شده توسط FDA، سلول‌های کبدی را هدف قرار می‌دهند. دکتر لای می‌گوید: “وارد کردن داروها به کبد کار ساده‌ای است، زیرا کبد به‌عنوان یک فیلتر برای بدن عمل می‌کند.”

به‌عنوان یک اثبات مفهوم، تیم نشان داد که نه تنها می‌توانند سلول‌های کبد موش‌ها را از ALAS خالی کنند که این امر منجر به افزایش میکروRNAها می‌شود، بلکه این کار همچنین فعالیت خاموش‌کنندگی یک ترکیب siRNA مدل دیگر که به موش‌ها داده شده بود را نیز افزایش می‌دهد. به‌طور تصادفی، یکی از شش داروی تأیید شده siRNA، ALAS1 را برای درمان پورفیری‌های حاد کبدی خاموش می‌کند. دکتر یاسودا و دکتر دسنیک بر روی آزمایش‌های پیش‌بالینی و بالینی این دارو که به نام گیوسیران شناخته می‌شود، کار کردند. از آنجا که یک siRNA علیه ALAS1 به‌طور مؤثر و ایمن در انسان‌ها عمل می‌کند، این امکان را فراهم می‌کند که چنین عاملی برای تقویت سایر داروهای siRNA ترکیب شود. دکتر لای اشاره می‌کند که این استراتژی می‌تواند به‌طور کلی برای هر siRNA قابل استفاده باشد. و اگر بتوان داروهای siRNA را به گونه‌ای طراحی کرد که بهتر عمل کنند، این می‌تواند به بهبود هزینه‌اثربخشی آن‌ها، کاهش عوارض جانبی با مؤثرتر کردن آن‌ها در دوزهای پایین‌تر و شاید کمک به هدف قرار دادن انواع سلول‌های بیشتری فراتر از سلول‌های کبدی منجر شود.

چرا علم کشف اهمیت دارد

در دسامبر 2024، ژنتیک‌دان هاروارد، گری رووکون، دکترای خود را به همراه ویکتور آمبروس، به خاطر کشف مشترک میکروRNA و نقش آن در تنظیم ژن در اوایل دهه 1990 دریافت کرد. دکتر لای در آن زمان تحقیقاتی در مقطع کارشناسی خود در آزمایشگاه دکتر رووکون انجام داد (در مورد کلاس دیگری از تنظیم‌کننده‌های ژن) و او را به‌عنوان آغازگر مسیر شغلی خود می‌داند. دکتر لای می‌گوید: “من برای اولین بار با نحوه واقعی انجام علم آشنا شدم و علاقه‌ام به زیست‌شناسی توسعه و RNAهای کوچک را پیدا کردم.” او اضافه می‌کند که جایزه اخیر مربی‌اش اهمیت تحقیقاتی که بر اساس کنجکاوی انجام می‌شود را تأکید می‌کند. دکتر لای می‌گوید: “دکتر رووکون به‌دنبال میکروRNAها نبود. مانند دکتر آمبروس، او در حال تحقیق بر روی توسعه نماتودها، این کرم‌های ریز که در خاک زندگی می‌کنند، بود. و نه تنها این کار یک پارادایم کاملاً جدید برای نحوه کنترل ژن‌ها را نمایان کرد، بلکه زمینه‌ای که آن‌ها آغاز کردند در نهایت منجر به یک کلاس جدید از درمان‌های انسانی شد.”

او ادامه می‌دهد: “وقتی مردم می‌پرسند چرا تمام هزینه‌های تحقیقاتی خود را مستقیماً صرف مطالعه بیماری‌هایی مانند سرطان نمی‌کنیم و چرا به تحقیق در مورد سلول‌ها و فرآیندها در موجودات مدل مانند مگس‌های میوه، مخمر و باکتری‌ها کمک می‌کنیم — این یک مثال عالی از چگونگی تأمین مالی علم کشف برای بزرگ‌ترین پیشرفت‌هاست.” او می‌افزاید: “و فکر می‌کنم حفظ این گفتگو به‌ویژه در شرایطی که در جامعه و دولت در مورد میزان تأمین مالی عمومی تحقیقات علمی و در چه زمینه‌هایی اختلاف نظر و عدم قطعیت وجود دارد، بسیار حیاتی است. امیدوارم که حمایت‌های لازم برای حفظ قدرت موتور تحقیقات بنیادی ادامه یابد.”

تأمین مالی و افشاگری‌ها

تأمین مالی این تحقیق شامل کمک‌های مالی از مؤسسه ملی بهداشت (R01DK134783، R01-GM083300، P30-CA008748)؛ یک کمک‌هزینه آزمایشی از مراکز همکاری در هماتولوژی (10040500-05S1)؛ و یک جایزه آموزشی NYSTEM (C32559GG) است. محققان یک درخواست ثبت اختراع در مورد روش‌های خود برای افزایش اثربخشی درمان RNAi با هدف قرار دادن ALAS1/ALAS2 (WO2024148236A1) ثبت کرده‌اند. دکتر یاسودا و دکتر دسنیک همچنین به‌عنوان مخترعان مشترک یک اختراع برای درمان RNAi پورفیری‌های حاد کبدی شناخته می‌شوند. آن‌ها همچنین گزارش کار مشاوره دارویی را ارائه می‌دهند.