کشف جدید در درمان سرطان: RNA های کوچیک، کلیدهای امیدی تازه؟

یه کشف غیرمنتظره تو مطالعات سرطان

تو زندگی روزمره، اگه اوضاع اونجوری که انتظار داریم پیش نره، معمولاً یه کم دلسرد می‌شیم. ولی تو علم، این وضعیته که غالباً شروع کشف‌های تازه است. دقیقاً همین اتفاق واسه یه گروه از محققای مرکز سرطان مموorial Sloan Kettering (MSK) و همکاراشون تو دانشکده پزشکی آیکان تو کوه سینا افتاد. یافته‌های غیرمنتظره‌شون توی آزمایشگاه، به یه فرصت برای بهتر کردن درمان‌هایی اشاره داره که از RNAهای کوچیک استفاده می‌کنن تا ژن‌های بیماری‌زا رو خاموش کنن، از جمله ژن‌های مرتبط با سرطان.

اریک لای، زیست‌شناس رشد می‌گه: «بعضی وقتا یه آزمایش انجام می‌دی و فکر می‌کنی داری یه ایده رو تست می‌کنی، ولی وقتی نتیجه اونجوری که برنامه‌ریزی کردی پیش نمیره، ممکنه تو رو به سمت کشف یه چیز دیگه که خیلی جالب‌تره هدایت کنه.» تو این مورد، محققایی به سرپرستی سئونگ‌جائه لی، پژوهشگر فوق دکترا توی آزمایشگاه لای تو موسسه اسلون کترینگ MSK، داشتن اینو بررسی می‌کردن که چطور یه پروتئینی به اسم ALAS1 به تولید RNAهای کوچیک تنظیم‌کننده به اسم میکروRNAها کمک می‌کنه. وقتی اونا اون پروتئین رو از سلول‌ها حذف کردن، انتظار داشتن سطح میکروRNAها کم بشه. ولی دکتر لای می‌گه: «برعکس، با تعجب دیدیم که سطح‌شون بیشتر شده.» این نتیجه غیرمنتظره به کشف یه نقش ناشناخته واسه ALAS1 منجر شد، فراتر از نقشی که ازش می‌دونستن (یعنی تولید هم (heme)). (هم تو خیلی از فرآیندهای بیولوژیکی مثل حمل اکسیژن — که اسم هموگلوبین ازش گرفته شده — تولید انرژی و ساخت میکروRNAها نقش مهمی داره.) یافته‌های این گروه تو مجله Science چاپ شد.

چطوری RNAهای کوچیک، ژن‌ها رو خاموش می‌کنن

هم میکروRNAها و هم کلاس مرتبط RNAهای کوچیک مداخله‌گر (siRNAها) قطعه‌های کوچیکی از RNA هستن — که فقط ۲۱ یا ۲۲ نوکلئوتید طول دارن — که به RNAهای پیام‌رسان خاص (mRNAها) وصل می‌شن و اونا رو سرکوب می‌کنن. یه دسته از عوامل با هم مولکول‌های RNA بلندتر رو به محصولات فعال کوچیک تبدیل می‌کنن و نکته اصلی اینه که دانشمندا از این اطلاعات استفاده کردن تا RNAهای کوچیک رو تبدیل به داروهایی کنن که می‌تونن ژن‌های ایجادکننده بیماری‌های خاص رو خاموش کنن. اولین داروی siRNA، پاتیسیران، تو سال ۲۰۱۸ توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید شد برای درمان یه اختلال ژنتیکی ناتوان‌کننده به اسم آمیلوئیدوز وراثتی ترانس‌تیروتین. از اون موقع، چند داروی siRNA دیگه هم تایید شدن و داروهای بیشتری تو مرحله آزمایشای بالینی هستن. پزشکا پتانسیل بالایی برای ساخت داروهای siRNA علیه بیماری‌های نادر و شایع‌تر می‌بینن (داروهای siRNA بعضی وقتا به اسم داروهای RNAi هم شناخته می‌شن، یعنی اونا با تجمع RNA پیام‌رسان تداخل می‌کنن).

یه آنزیم با دو تا کارکرد

تو آزمایشگاه لای، دکتر لی کشف کرد که با حذف ALAS1 از سلول‌ها، اونا میکروRNAهای بیشتری تولید می‌کنن. آزمایشای بیشتر نشون داد که حذف هر کدوم از آنزیم‌های دیگه تو مسیر بیوسنتز هم تاثیری رو سطح میکروRNAها نداره. دکتر لی می‌گه: «این به ما گفت که ALAS1 یه وظیفه دیگه هم داره، فراتر از کمک به تولید هم، که کسی بهش توجه نکرده بود.» دکتر لای اضافه می‌کنه: «ما می‌تونیم اینو یه کارکرد ‘دوگانه’ در نظر بگیریم. و اینجا ما فهمیدیم که ALAS1 یه نقش مخفی تو تنظیم میکروRNAها داره که به نقش معمولش تو ساخت هم ربطی نداره.»

پتانسیل برای بهتر کردن عملکرد داروهای siRNA

این کشف باعث شد که محققای MSK با همکاراشون از دانشکده پزشکی آیکان تو کوه سینا که تو زمینه تنظیم هم و ژن‌های ALAS تخصص دارن — ماکیو یاسودا، MD، PhD، رابرت دسنیک، MD، PhD، و پژوهشگر فوق دکترا سانگمی لی، PhD — همکاری کنن. این همکاری به محققای MSK این امکانو داد که یافته‌هاشون رو از کشت سلولی به مدل‌های حیوانی سفارشی که گروه کوه سینا داشت توسعه می‌داد، گسترش بدن. و تو موشا، دوباره، حذف ALAS (به‌خصوص تو سلول‌های کبدی) منجر به افزایش کلی میکروRNAها شد. دکتر لای می‌گه: «تصویری که داره شکل می‌گیره اینه که ALAS مثل یه ترمز عمل می‌کنه رو تولید میکروRNAها.»

بهتر شدن اثربخشی داروهای siRNA

دکتر لای توضیح می‌ده: «فکر کردیم حالا که می‌دونیم چجوری این ترمز رو برداریم، شاید بتونیم از این دانش برای بهتر کردن اثربخشی داروهای siRNA و توانایی‌شون تو خاموش کردن ژن‌های هدف استفاده کنیم.» از نظر تئوری، این دانش می‌تونه به بالابردن فعالیت داروهای siRNA علیه هر ژنی که تو بیماری‌ها بیش‌فعال هست کمک کنه. این می‌تونه شامل آنکوژن‌هایی باشه که به سرطان منجر می‌شن. اون ادامه می‌ده: «ولی هنوز به این هدف نرسیدیم. داروهای درمانی siRNA به اندازه کافی علیه همه هدف‌ها موثر نیستن و در حال حاضر محدودیت‌هایی تو استفاده ازشون تو بدن وجود داره.» در واقع، همه شش داروی siRNA که توسط FDA تایید شدن، سلول‌های کبدی رو هدف می‌گیرن. دکتر لای می‌گه: «وارد کردن داروها به کبد کار ساده‌ایه، چون کبد مثل یه فیلتر واسه بدن عمل می‌کنه.»

به عنوان یه اثبات مفهوم، گروه نشون دادن که نه تنها می‌تونن سلول‌های کبد موشا رو از ALAS خالی کنن که این باعث افزایش میکروRNAها می‌شه، بلکه این کار همچنین فعالیت خاموش‌کنندگی یه ترکیب siRNA مدل دیگه که به موشا داده شده بود رو هم بیشتر می‌کنه. تصادفی، یکی از شش داروی تایید شده siRNA، ALAS1 رو برای درمان پورفیری‌های حاد کبدی خاموش می‌کنه. دکتر یاسودا و دکتر دسنیک رو آزمایشای پیش‌بالینی و بالینی این دارو که به اسم گیوسیران شناخته می‌شه، کار کردن. از اونجایی که یه siRNA علیه ALAS1 به‌طور موثر و بی‌خطر تو آدما عمل می‌کنه، این امکانو فراهم می‌کنه که یه عاملی مثل این واسه قوی‌تر کردن بقیه داروهای siRNA ترکیب بشه. دکتر لای اشاره می‌کنه که این استراتژی می‌تونه به‌طور کلی واسه هر siRNA قابل استفاده باشه. و اگه بشه داروهای siRNA رو جوری طراحی کرد که بهتر عمل کنن، این می‌تونه به بهتر شدن هزینه‌اثربخشی اونا، کم شدن عوارض جانبی با موثرتر کردن‌شون تو دوزهای پایین‌تر و شاید کمک به هدف قرار دادن انواع سلول‌های بیشتری فراتر از سلول‌های کبدی منجر بشه.

چرا علم کشف مهمه

تو دسامبر ۲۰۲۴، ژنتیک‌دان هاروارد، گری رووکون، دکترای خودش رو به همراه ویکتور آمبروس، به‌خاطر کشف مشترک میکروRNA و نقشش تو تنظیم ژن تو اوایل دهه ۱۹۹۰ گرفت. دکتر لای تو اون زمان تحقیقاتی تو مقطع کارشناسی‌ش تو آزمایشگاه دکتر رووکون انجام داد (درباره یه کلاس دیگه از تنظیم‌کننده‌های ژن) و اونو به عنوان شروع‌کننده مسیر شغلی خودش می‌دونه. دکتر لای می‌گه: «من برای اولین بار با نحوه واقعی انجام علم آشنا شدم و علاقه‌م به زیست‌شناسی رشد و RNAهای کوچیک پیدا شد.» او اضافه می‌کنه که جایزه اخیر مربی‌ش اهمیت تحقیقاتی که بر اساس کنجکاوی انجام می‌شه رو تاکید می‌کنه. دکتر لای می‌گه: «دکتر رووکون دنبال میکروRNAها نبود. مثل دکتر آمبروس، اون داشت رو رشد نماتوداها، این کرمای ریز که تو خاک زندگی می‌کنن، تحقیق می‌کرد. و نه تنها این کار یه پارادایم کاملاً جدید واسه نحوه کنترل ژن‌ها رو نشون داد، بلکه زمینه‌ای که اونا شروع کردن در نهایت منجر به یه کلاس جدید از درمان‌های انسانی شد.»

اون ادامه می‌ده: «وقتی مردم می‌پرسن چرا همه هزینه‌های تحقیقات‌مون رو مستقیماً صرف مطالعه بیماری‌هایی مثل سرطان نمی‌کنیم و چرا باید به تحقیق درباره سلول‌ها و فرآیندها تو موجودات مدل مثل مگسای میوه، مخمر و باکتری‌ها کمک کنیم— این یه مثال عالیه از چگونگی تامین مالی علم کشف واسه بزرگ‌ترین پیشرفتاست.» اون اضافه می‌کنه: «و فکر می‌کنم حفظ این گفتگو به‌خصوص تو شرایطی که تو جامعه و دولت درباره میزان تامین مالی عمومی تحقیقات علمی و تو چه زمینه‌هایی اختلاف نظر و عدم قطعیت وجود داره، خیلی مهمه. امیدوارم که حمایت‌های لازم برای حفظ قدرت موتور تحقیقات بنیادی ادامه پیدا کنه.»

تامین مالی و افشاگری‌ها

تامین مالی این تحقیق شامل کمکای مالی از موسسه ملی بهداشت (R01DK134783، R01-GM083300، P30-CA008748)؛ یه کمک‌هزینه آزمایشی از مراکز همکاری تو هماتولوژی (10040500-05S1)؛ و یه جایزه آموزشی NYSTEM (C32559GG) است. محققا یه درخواست ثبت اختراع درباره روش‌های خودشون برای بالا بردن اثربخشی درمان RNAi با هدف قرار دادن ALAS1/ALAS2 (WO2024148236A1) ثبت کردن. دکتر یاسودا و دکتر دسنیک همچنین به عنوان مخترعان مشترک یه اختراع برای درمان RNAi پورفیری‌های حاد کبدی شناخته می‌شن. اونا همچنین گزارش کار مشاوره دارویی رو ارائه می‌دن.

“`