درمان نویدبخش شوگرن کشف شد: اختلال ایمنی بدن و داروی امیدبخش

تحقیقی نو درباره‌ی سندروم شوگرن، بیماری خودایمنی

محققان دانشکده‌ی دندانپزشکی دانشگاه نیویورک و دانشکده‌ی پزشکی گروسمن در این دانشگاه به فهم بهتری از علل بیماری خودایمنی شوگرن نزدیک‌تر شده‌اند. این پیشرفت‌ها به لطف کشفیات جدید در زمینه‌ی نقش سیگنال‌دهی کلسیم، سلول‌های T تنظیم‌کننده و اینترفرون حاصل شده است. مطالعه‌ی اخیرشان که در مجله‌ی Science Translational Medicine منتشر شده، نشان می‌دهد که اختلال در عملکرد سلول‌های T تنظیم‌کننده، عامل مهمی در بروز سندرم شوگرن در موش‌ها و انسان‌هاست و یک داروی موجود در روماتولوژی را به‌عنوان یک درمان امیدوارکننده برای این بیماری معرفی می‌کند.

سندروم شوگرن؛ چیستی و عوارض

در سندروم شوگرن، سیستم ایمنی به غدد تولیدکننده‌ی بزاق و اشک حمله می‌کند که این حمله، خشکی دهان و چشم‌ها را به‌دنبال دارد. این بیماری می‌تواند بخش‌های دیگر بدن را هم درگیر کند و بعضی بیماران ممکن است خستگی، درد مفاصل و عضلات، جوش‌های پوستی و التهاب ریه را تجربه کنند. رودریگو لاکروز، استاد آسیب‌شناسی مولکولی در دانشکده‌ی دندان‌پزشکی دانشگاه نیویورک می‌گوید: «ناتوانی در تولید اشک یا بزاق، می‌تواند تأثیر بسیار بزرگی روی زندگی یک فرد بگذارد. وقتی نمی‌توانید بزاق تولید کنید، ممکن است گفتار و توانایی‌تان در غذا خوردن تحت تأثیر قرار گیرد، خطر پوسیدگی دندان افزایش یابد و در کل، سلامت فرد دچار مشکل شود.»

ویژگی‌های بارز سندروم شوگرن، علاوه بر کاهش تولید اشک و بزاق، که به پزشکان در تشخیص بیماری کمک می‌کند، شامل وجود پادتن‌های خودکار در خون و لنفوسیت‌ها در غدد بزاقی است. گرچه درمان قطعی برای سندروم شوگرن وجود ندارد، اما بعضی از درمان‌ها می‌توانند علائم را کاهش دهند، ولی شاید نتوانند به‌طور کامل به بیماران آرامش دهند.

التهاب و درمان‌های موجود

استفان فسکه، استاد پزشکی در بخش آسیب‌شناسی دانشگاه نیویورک می‌گوید: «سندروم شوگرن، یک بیماری التهابی است. درمان‌هایی برای شوگرن وجود دارد که با پادتن‌ها، سلول‌های B را از بین می‌برند، اما نتایج آن‌ها در آزمایش‌های بالینی، متناقض بوده است.» فسکه و لاکروز دو مطالعه را با تمرکز بر بافت‌های مختلف شامل سلول‌های غدد بزاقی و سلول‌های ایمنی به انجام رساندند تا بهتر بفهمند در سطح سلولی چه اتفاقی می‌افتد که به ایجاد سندروم شوگرن کمک می‌کند. آن‌ها به‌طور خاص به بررسی سلول‌هایی پرداختند که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 هستند؛ این ژن‌ها، سیگنال‌دهی مهم‌ترین ماده‌ی معدنی بدن یعنی کلسیم را مختل می‌کنند.

نقش سیگنال‌دهی کلسیم

لاکروز و فسکه، نقش سیگنال‌دهی کلسیم را در بیماری‌های انسانی، از جمله اختلالات سیستم ایمنی و بیماری‌هایی که دهان را تحت تأثیر قرار می‌دهند، بررسی کرده‌اند. سیگنال‌دهی کلسیم برای تولید بزاق، اهمیت دارد، ولی هنوز معلوم نشده است که تا چه اندازه ممکن است در توسعه‌ی سندروم شوگرن دخیل باشد. در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله‌ی Function منتشر شد، محققان موش‌هایی را که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 در سلول‌های غدد بزاقی بودند، مورد بررسی قرار دادند. این وضعیت، منجر به عدم جذب کلسیم در این سلول‌ها شده بود. آن‌ها متوجه شدند که این موش‌ها، تولید بزاق کمتری داشتند که این به‌علت کاهش سطح و سیگنال‌دهی کلسیم بود. با این وجود، این موش‌ها التهاب غدد بزاقی یا افزایش سطح پادتن‌های خودکار که نشانه‌ی سندروم شوگرن در انسان‌ها است را نداشتند. این موضوع نشان می‌دهد که از دست رفتن سیگنال‌دهی کلسیم در سلول‌های غدد بزاقی، ممکن‌است در واقع پاسخ‌های التهابی را سرکوب کند و نه اینکه آن‌ها را مستعد التهاب و پادتن‌های خودکار کند.

لاکروز که رهبری این مطالعه را در Function برعهده داشت، می‌گوید: «ما پی بردیم که یک کانال کلسیم خاص که توسط پروتئین‌های STIM1 و STIM2 فعال می‌شود، یعنی کانال ORAI1، برای ترشح بزاق ضروری است که یک کشف مهم به‌شمار می‌رود. نبود سیگنال‌های کلسیم، نه تنها عملکرد را مختل می‌کند، بلکه ممکن است تأثیر مولکول‌های التهابی که با سندروم شوگرن در ارتباط هستند را هم کاهش دهد.»

نقش سلول‌های T تنظیم‌کننده

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که تغییرات ژنتیکی در موش‌ها که به عدم سیگنال‌دهی کلسیم در سلول‌های T سیستم ایمنی منجر می‌شود، باعث اختلال در یک نوع خاص از سلول‌های T می‌شود، یعنی سلول‌های T تنظیم‌کننده؛ این سلول‌ها در موش‌ها باعث التهاب و بیماری خودایمنی می‌شوند. سلول‌های T تنظیم‌کننده به کنترل پاسخ سیستم ایمنی کمک می‌کنند، اما اگر درست عمل نکنند، نمی‌توانند از بروز بیماری خودایمنی جلوگیری کنند.

تحقیقات جدید درباره‌ی سلول‌های T تنظیم‌کننده و سندروم شوگرن

با توجه به نتایج ضد و نقیض تحقیقات قبلی درباره‌ی سلول‌های T تنظیم‌کننده و سندروم شوگرن، این سلول‌ها به یکی از محورهای اصلی کار فِسکه و لاکرُز تبدیل شدند. در مطالعه‌ای که در مجله‌ی پزشکی ترنسلیشنال ساینس منتشر شد و فسکه رهبری آن را برعهده داشت، محققان بار دیگر به بررسی موش‌هایی پرداختند که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 بودند و به‌همین دلیل سیگنال‌های کلسیم را نداشتند. اما این‌بار تمرکز بر روی سلول‌های T تنظیم‌کننده، به‌جای سلول‌های غده‌ی بزاقی بود.

اختلال در سلول‌های T تنظیم‌کننده، منجر به التهاب شدید در موش‌ها شد که این التهاب، با معیارهای طبقه‌بندی سندروم شوگرن هم‌خوانی داشت: خشکی چشم، خشکی دهان، وجود خودآنتی‌بادی‌ها و همچنین لنفوسیت‌ها در غدد بزاقی. بعضی از موش‌ها همچنین دچار التهاب ریه شدند که می‌تواند نشانه‌ای از سندروم شوگرن باشد. فسکه می‌گوید: «حذف این دو ژن، باعث ایجاد یک زنجیره از اختلالات ایمنی شد.» آیا سیگنال‌دهی ناقص کلسیم، پاسخ‌های خودایمنی مشابه سندروم شوگرن را در موش‌ها تحریک کرد؟

محققان در تحلیل‌های بیشتر روی موش‌ها و سلول‌های خونی انسان، به این نتیجه رسیدند که مشکل اصلی، اختلال در سلول‌های T تنظیم‌کننده است که می‌تواند از راه‌های مختلف و نه فقط سیگنال‌دهی کلسیم، رخ دهد. یکی از عوامل احتمالی که علائم سندروم شوگرن را در موش‌ها ایجاد می‌کند، اینترفرون گاما است. فسکه توضیح می‌دهد: «این موضوع به نقص در سلول‌های T تنظیم‌کننده و فعالیت بیش از حد سلول‌هایی ارتباط دارد که یک سیتوکین التهابی به‌نام اینترفرون گاما تولید می‌کنند.» او اضافه می‌کند: «اینترفرون گاما برای ایجاد اختلال در غدد بزاقی در مدل موشی ما، کاملاً حیاتی بود.»

سلول‌های T تنظیم‌کننده معمولاً سایر سلول‌های ایمنی، از جمله سلول‌هایی که اینترفرون گاما تولید می‌کنند را مهار می‌کنند. حذف سیگنال‌دهی کلسیم در سلول‌های T تنظیم‌کننده، باعث رهایی سلول‌های تولیدکننده اینترفرون گاما شد و به آن‌ها اجازه داد تا سیتوکین بیشتری تولید کنند. با این اوصاف، وقتی محققان، اینترفرون گاما را به‌طور ژنتیکی از سلول‌های T موش‌ها حذف کردند، عملکرد غدد بزاقی بهبود یافت. آیا دارویی می‌تواند همین کار را انجام دهد؟

برای بررسی این ایده، محققان به یک داروی موجود به‌نام باریسیتینیب روی آوردند که در حال حاضر، برای درمان آرتریت روماتوئید، آلوپسی و اخیراً بیماران بستری مبتلا‌به COVID-19 استفاده می‌شود. باریسیتینیب یک مهارکننده‌ی JAK (جایگاه کینازی جانوس) است که با سرکوب سیگنال‌های پایین‌دست گیرنده اینترفرون، التهاب را کاهش می‌دهد. وقتی محققان باریسیتینیب را به موش‌ها دادند، اختلال و التهاب غدد بزاقی کاهش یافت. با توجه به موفقیت این دارو در موش‌های دارای علائم شوگرن، هم در این مطالعه و هم در مطالعات دیگر، محققان فکر می‌کنند که باریسیتینیب می‌تواند کاندیدای مناسبی برای درمان سندروم شوگرن باشد.

محققان برای تعیین این‌که آیا یافته‌های آن‌ها در موش‌ها به انسان‌ها هم قابل تعمیم است، نمونه‌های خونی از بیماران مبتلا به سندروم شوگرن را مورد بررسی قرار دادند. آن‌ها با استفاده از توالی‌یابی RNA تک‌سلولی برای مطالعه‌ی سلول‌های سفید خون، یک ارتباط قوی بین بیان ژن در سلول‌های موش‌ها و انسان‌ها با بیماری شوگرن یافتند. فسکه می‌گوید: «ما نه‌تنها علت اصلی سندروم شوگرن را در مدل موشی خود بررسی کردیم، بلکه این یافته‌ها را با معیارهای طبقه‌بندی بیماری و نشانه‌های ژنتیکی در انسان‌ها مرتبط کردیم.» او اضافه کرد: «علاوه بر این، فکر می‌کنم استفاده از باریسیتینیب در درمان سندروم شوگرن در آینده بسیار امیدوارکننده است.»

سایر نویسندگان این مطالعه در مجله‌ی پزشکی ترنسلیشنال ساینس عبارتند از: یین-هو وانگ، وِن‌یی لی، مک‌درموت، فَنگ ژو، آنتونی تائو، دیمیتریوس رافائل، آندره اِل. موریرا، بوهِنگ شِن، جورج مایتی، مارتین وِت، بِتینا نادورپ و شاکتی چاکراورتی از مدرسه‌ی پزشکی گروسمن NYU و گا-یُون سون از دانشکده‌ی دندان‌پزشکی NYU. این پژوهش توسط انستیتوهای ملی بهداشت (R01DE027981، EY030917، U01DE028891، AI164803)، مرکز کولتون برای بیماری خودایمنی در NYU و پروژه ی تحقیقاتی و نوآوری دانشجویان تحصیلات تکمیلی استان هونان (CX20190160) از دانشگاه مرکزی و جنوبی چین حمایت شد. نویسندگان اضافی مطالعه عملکرد شامل گا-یون سون و آنا زو از دانشکده‌ی دندان‌پزشكی NYU؛ آماندا وال، کای تینگ هوانگ، لَری واگنر و دیوید آی. یول از دانشگاه روچستر؛ و سارول زُرگیت، مانیکاندان وینو و یوسف ایداقدور از NYU ابوظبی هستند. این مطالعه همچنین توسط انستیتوهای ملی بهداشت (R01DE027981، DE014756، U01DE028891، P30CA016087) حمایت شد.