رازهای پشت‌پرده بیماری شوگرن فاش شد!

تحقیقات جدید درباره بیماری خودایمنی شوگرن

تحقیقات انجام شده در دانشکده دندانپزشکی دانشگاه نیویورک و دانشکده پزشکی گروسمن این دانشگاه، به درک بهتری از عواملی که باعث بیماری خودایمنی شوگرن می‌شود، نزدیک‌تر شده است. این پیشرفت‌ها به لطف کشفیات جدیدی درباره نقش سیگنال‌دهی کلسیم، سلول‌های T تنظیمی و اینترفرون به دست آمده است. مطالعه اخیر آن‌ها که در مجله Science Translational Medicine منتشر شده، نشان می‌دهد که اختلال در سلول‌های T تنظیمی، عامل مهمی در بروز بیماری شوگرن در موش‌ها و انسان‌ها است و یک داروی موجود در روماتولوژی را به عنوان درمانی امیدوارکننده برای این بیماری شناسایی کرده است.

بیماری شوگرن و تأثیرات آن

در بیماری شوگرن، سیستم ایمنی به غدد تولیدکننده بزاق و اشک حمله می‌کند که منجر به خشکی دهان و چشم‌ها می‌شود. این بیماری می‌تواند بر سایر قسمت‌های بدن نیز تأثیر بگذارد و برخی از بیماران ممکن است خستگی، درد مفاصل و عضلات، راش و التهاب ریه را تجربه کنند. رودریگو لاکروز، استاد پاتوبیولوژی مولکولی در دانشکده دندانپزشکی نیویورک، گفت: “عدم توانایی در تولید اشک یا بزاق می‌تواند تأثیر زیادی بر زندگی فرد بگذارد. اگر نتوانید بزاق تولید کنید، ممکن است بر گفتار و توانایی شما در پردازش غذا تأثیر بگذارد، خطر ابتلا به پوسیدگی دندان را افزایش دهد و به طور کلی سلامت فرد را بدتر کند.”

ویژگی‌های بیماری شوگرن

علاوه بر کاهش تولید اشک و بزاق، ویژگی‌های بیماری شوگرن و عواملی که به پزشکان در تشخیص آن کمک می‌کنند شامل وجود آنتی‌بادی‌های خودکار در خون و لنفوسیت‌ها در غدد بزاقی است. در حال حاضر درمان قطعی برای بیماری شوگرن وجود ندارد، اما برخی درمان‌ها علائم را تسکین می‌دهند، اگرچه ممکن است نتوانند به طور کامل بیماران را رهایی بخشند. استفان فسکه، استاد پزشکی در دپارتمان پاتولوژی دانشگاه نیویورک، گفت: “بیماری شوگرن یک بیماری ناشی از التهاب است. درمان‌هایی برای شوگرن وجود دارد که با آنتی‌بادی‌ها سلول‌های B را تخلیه می‌کنند، اما نتایج آن‌ها در آزمایش‌های بالینی مختلط بوده است.”

تحقیقات در سطح سلولی

فسکه و لاکروز دو مطالعه را بر روی بافت‌های مختلف – سلول‌های غدد بزاقی و سلول‌های ایمنی – انجام دادند تا بهتر درک کنند که چه اتفاقی در سطح سلولی برای بروز بیماری شوگرن می‌افتد. آن‌ها به‌طور خاص به بررسی سلول‌هایی پرداختند که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 بودند که سیگنال‌دهی مهم‌ترین ماده معدنی بدن، یعنی کلسیم را مختل می‌کند.

نقش سیگنال‌دهی کلسیم

لاکروز و فسکه به بررسی نقش سیگنال‌دهی کلسیم در بیماری‌های انسانی، از جمله اختلالات سیستم ایمنی و بیماری‌هایی که بر دهان تأثیر می‌گذارند، پرداخته‌اند. سیگنال‌دهی کلسیم برای تولید بزاق اهمیت دارد، اما مشخص نیست که تا چه حد در توسعه بیماری شوگرن نقش دارد. در مطالعه‌ای که به تازگی در مجله Function منتشر شده است، محققان موش‌هایی را که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 در سلول‌های غدد بزاقی بودند، مورد بررسی قرار دادند. این نقص منجر به عدم جذب کلسیم در این سلول‌ها شد. آن‌ها دریافتند که این موش‌ها تولید بزاق کمتری داشتند که ناشی از کاهش سطح کلسیم و سیگنال‌دهی بود. با این حال، این موش‌ها التهاب غدد بزاقی یا افزایش سطح آنتی‌بادی‌های خودکار که مشخصه بیماری شوگرن در انسان‌ها است، نداشتند. این نشان می‌دهد که فقدان سیگنال‌دهی کلسیم در سلول‌های غدد بزاقی ممکن است در واقع پاسخ‌های التهابی را سرکوب کند و نه اینکه این موش‌ها را مستعد التهاب و آنتی‌بادی‌های خودکار کند.

لاکروز، که رهبری این مطالعه را در Function بر عهده داشت، گفت: “ما دریافتیم که یک کانال کلسیم خاص که توسط پروتئین‌های STIM1 و STIM2 فعال می‌شود، برای ترشح بزاق ضروری است که یک کشف مهم است. فقدان سیگنال‌های کلسیم نه تنها عملکرد را مختل می‌کند، بلکه ممکن است اثر مولکول‌های التهابی که با بیماری شوگرن مرتبط هستند را نیز کاهش دهد.”

نقش سلول‌های T تنظیمی

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که تغییر ژنتیکی موش‌ها به گونه‌ای که سیگنال‌دهی کلسیم در سلول‌های T سیستم ایمنی آن‌ها مختل شود، منجر به اختلال در نوع خاصی از سلول‌های T – سلول‌های T تنظیمی – می‌شود که التهاب و بیماری خودایمنی را در موش‌ها به همراه دارد. سلول‌های T تنظیمی به کنترل پاسخ سیستم ایمنی کمک می‌کنند، اما زمانی که به درستی عمل نکنند، نمی‌توانند از بروز بیماری خودایمنی جلوگیری کنند.

تحقیقات جدید درباره سلول‌های T تنظیمی و بیماری شوگرن

به دلیل نتایج متناقض تحقیقات قبلی درباره سلول‌های T تنظیمی و بیماری شوگرن، این سلول‌ها به یکی از محورهای اصلی کارهای فِسکه و لاکرُز تبدیل شدند. در مطالعه‌ای که در Science Translational Medicine منتشر شد و به رهبری فسکه انجام گردید، پژوهشگران دوباره به بررسی موش‌هایی پرداختند که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 بودند و بنابراین سیگنال‌های کلسیم را نداشتند. اما این بار تمرکز بر روی سلول‌های T تنظیمی به جای سلول‌های غدد بزاقی بود.

اختلال در سلول‌های T تنظیمی منجر به التهاب شدید در موش‌ها شد که با معیارهای طبقه‌بندی بیماری شوگرن همخوانی داشت: چشم‌های خشک، دهان خشک، آنتی‌بادی‌های خودایمنی و لنفوسیت‌ها در غدد بزاقی. برخی از موش‌ها همچنین دچار التهاب ریه شدند که می‌تواند نشانه‌ای از بیماری شوگرن باشد. فسکه گفت: “حذف این دو ژن باعث ایجاد یک زنجیره از اختلالات ایمنی شد.” آیا سیگنال‌دهی مختل شده کلسیم، پاسخ خودایمنی مشابه بیماری شوگرن را در موش‌ها تحریک کرده است؟

در تحلیل‌های بیشتر بر روی موش‌ها و سلول‌های خونی انسان، پژوهشگران نتیجه‌گیری کردند که مشکل اصلی اختلال در سلول‌های T تنظیمی است که می‌تواند از طریق مسیرهای مختلفی رخ دهد، نه فقط سیگنال‌دهی کلسیم. یک عامل احتمالی که علائم بیماری شوگرن را در موش‌ها ایجاد می‌کند، اینترفرون گاما است. فسکه گفت: “این موضوع به نقص در سلول‌های T تنظیمی و فعالیت بیش از حد سلول‌هایی که یک سیتوکین التهابی به نام اینترفرون گاما تولید می‌کنند، برمی‌گردد. اینترفرون گاما برای ایجاد اختلال در غده‌های بزاقی در مدل موش ما کاملاً حیاتی بود.”

سلول‌های T تنظیمی معمولاً از فعالیت سایر سلول‌های ایمنی، از جمله سلول‌هایی که اینترفرون گاما تولید می‌کنند، جلوگیری می‌کنند. حذف سیگنال‌دهی کلسیم در سلول‌های T تنظیمی، سلول‌های تولیدکننده اینترفرون گاما را آزاد کرد و به آن‌ها اجازه داد تا سیتوکین بیشتری تولید کنند. با این حال، زمانی که پژوهشگران اینترفرون گاما را به‌طور ژنتیکی از سلول‌های T موش‌ها حذف کردند، عملکرد غده‌های بزاقی بهبود یافت. آیا دارویی می‌تواند همین کار را انجام دهد؟

برای آزمایش این ایده، پژوهشگران به داروی موجودی به نام باریکیتینیب روی آوردند که در حال حاضر برای درمان آرتریت روماتوئید، آلوپسی و اخیراً بیماران بستری مبتلا به COVID-19 استفاده می‌شود. باریکیتینیب یک مهارکننده JAK (Janus kinase) است که با سرکوب سیگنال‌های پایین‌دست گیرنده اینترفرون، التهاب را کاهش می‌دهد. وقتی پژوهشگران باریکیتینیب را به موش‌ها دادند، اختلال و التهاب غده‌های بزاقی را سرکوب کرد. با توجه به موفقیت این دارو در موش‌های دارای علائم شوگرن، هم در این مطالعه و هم در مطالعات دیگر، پژوهشگران فکر می‌کنند که باریکیتینیب می‌تواند کاندیدای مناسبی برای درمان بیماری شوگرن باشد.

برای تعیین اینکه آیا یافته‌های آن‌ها در موش‌ها به انسان‌ها نیز تعمیم‌پذیر است، پژوهشگران همچنین نمونه‌های خونی از بیماران مبتلا به بیماری شوگرن را بررسی کردند. با استفاده از توالی‌یابی RNA تک‌سلولی برای مطالعه سلول‌های خونی سفید، آن‌ها ارتباط قوی بین بیان ژن در سلول‌های موش‌ها و انسان‌ها با بیماری شوگرن را یافتند. فسکه گفت: “ما نه تنها علت اصلی بیماری شوگرن را در مدل موش خود بررسی کردیم، بلکه این یافته‌ها را با معیارهای طبقه‌بندی بیماری و امضای ژنتیکی در انسان‌ها مرتبط کردیم. علاوه بر این، فکر می‌کنم استفاده از باریکیتینیب در درمان بیماری شوگرن در آینده بسیار امیدوارکننده است.”

نویسندگان دیگر مطالعه Science Translational Medicine شامل یین-هو وانگ، ون‌ی لی، مک‌دِرموت، فانگ ژو، آنتونی تائو، دیمیتریوس رافائل، آندره ال. موریرا، بوهنگ شن، جورج مایتی، مارتین وِت، بتینا نادورپ و شکتی چاکراورتی از دانشکده پزشکی NYU Grossman و گا-یون سون از دانشکده دندانپزشکی NYU هستند. این مطالعه توسط مؤسسات ملی بهداشت (R01DE027981، EY030917، U01DE028891، AI164803)، مرکز کولتون برای خودایمنی در NYU و پروژه تحقیقاتی و نوآوری دانشجویان تحصیلات تکمیلی استان هونان (CX20190160) از دانشگاه مرکزی و جنوبی چین حمایت شد. نویسندگان دیگر مطالعه Function شامل گا-یون سون و آنا زو از دانشکده دندانپزشکی NYU، آماندا وال، کای تینگ هوانگ، لری واگنر و دیوید آی. یول از دانشگاه راچستر و سارول زُرگیت، مانیکاندان وینو و یوسف ایداگدور از NYU ابوظبی هستند. این مطالعه همچنین توسط مؤسسات ملی بهداشت (R01DE027981، DE014756، U01DE028891، P30CA016087) حمایت شد.