ناهار سلول T چیست؟ کشف جدید رژیم غذایی و مبارزه با سرطان و HIV!

تأثیر تغذیه بر سرنوشت سلول‌ها

انتخاب بین املت یا سیب برای صبحانه، بعید است که تفاوت چشمگیری در تجربه‌ی روزمره‌ی شما ایجاد کنه. ولی برای سلول‌ها، انتخاب بین مواد مغذی میکروسکوپی مشابه، می‌تونه نقش تعیین کننده‌ای در هویتشون داشته باشه. دانشمندا سال‌ها دنبال این بودن که بفهمن آیا و چطور انتخاب‌های غذایی بر سرنوشت سلول‌ها اثر می‌ذاره. تا اینکه یه گروه از متخصصان ایمنی‌شناسی در مؤسسه‌ی سالک، چارچوب تازه‌ای رو برای درک این رابطه‌ی پیچیده بین تغذیه و هویت سلول‌ها ارائه دادن.

این یافته‌ها زمانی به دست اومد که محققان انواع مختلفی از سلول‌های ایمنی رو بررسی می‌کردن. سیستم ایمنی برای مبارزه با عوامل بیماری‌زا به سلول‌های T “عمل‌کننده” نیاز داره. اما در بیماری‌های مزمن مثل HIV یا سرطان، فعال‌سازی مداوم این سلول‌ها می‌تونه اونها رو به سلول‌های T “خسته” تبدیل کنه که دیگه قادر به ادامه‌ی مبارزه نیستن. تو این مطالعه‌ی جدید، دانشمندان مؤسسه‌ی سالک کشف کردن که تغییر رژیم غذایی از استات به سیترات، نقش کلیدی در تعیین مسیر سلول‌های T داره و اونها رو از حالت فعال به سلول‌های خسته تغییر می‌ده. این کشف نشون می‌ده که چطور تغییرات متابولیکی روی هویت سلول‌های T تأثیر می‌ذارن و راه‌هایی رو برای حفظ عملکرد ایمنی پیش پای محققان باز می‌کنه.

کشف این که مواد مغذی مختلف می‌تونن بیان ژن‌ها، عملکرد و هویت یه سلول رو تغییر بدن، درک دانشمندان رو از رابطه‌ی بین تغذیه و سلامت سلولی در سراسر بدن، به طرز چشمگیری ارتقا می‌ده. همچنین، این امکان وجود داره که درمان‌های جدیدی بسازیم که این مکانیزم‌های وابسته به مواد مغذی رو هدف قرار بدن تا به سلول‌های T کمک کنیم فعال بمونن و در برابر بیماری‌های مزمنی مثل سرطان یا HIV، بهترین عملکرد رو داشته باشن. نتایج این تحقیقات در 12 دسامبر 2024 در مجله‌ی Science منتشر شد.

نقش متابولیسم در کارکرد سلول‌ها

پروفسور سوزان کچ، نویسنده‌ی ارشد و دارنده کرسی NOMIS در مؤسسه‌ی سالک، این‌طور می‌گه: “همه‌ی ما می‌دونیم که می‌گن ‘تو همونی هستی که می‌خوری’. حالا ما راهی رو پیدا کردیم که این حرف واقعا داخل سلول‌ها عمل می‌کنه.” اون ادامه می‌ده: “این موضوع از دو جهت خیلی هیجان‌انگیزه: از یه طرف، یافته‌های ما نشون می‌ده که عملکرد یه سلول می‌تونه مستقیما به تغذیه‌اش مرتبط باشه؛ و از طرف دیگه، این اکتشاف، دیدگاه جدیدی در مورد نحوه‌ی از کار افتادن یا خسته شدن سلول‌های T و این که چه کارهایی می‌تونیم برای جلوگیری از اون انجام بدیم، به ما می‌ده.”

متابولیسم یه فرآیند کلیدی در سلوله که مواد مغذی رو به متابولیت‌ها و انرژی تبدیل می‌کنه. مواد مغذی، منابع لازم برای همه‌ی فعالیت‌های سلولی رو فراهم می‌کنن، اما اول باید به مولکول‌های کوچیک‌تری به اسم متابولیت‌ها تجزیه بشن. متابولیت‌ها کاربردهای زیادی دارن، از جمله کمک به تنظیم اپی‌ژنتیک، که یه فرآیند برای تغییر شکل DNA یه سلوله تا دسترسی به ژن‌های مختلف رو تغییر بده. این که کدوم ژن‌ها در یه سلول در هر لحظه فعال می‌شن، رفتار و هویت کلی اون سلول رو مشخص می‌کنه.

تیم تحقیق، به این سوال رسید که آیا این تغییرات در متابولیسم می‌تونه مسئول تغییرات اپی‌ژنتیکی باشه که باعث تبدیل سلول‌های T عمل‌کننده به سلول‌های T خسته می‌شه؟ آیا ارتباطی بین تغذیه و تمایز سلول‌های T خسته وجود داره؟ یکی از مهم‌ترین و رایج‌ترین متابولیت‌ها، استیل‌کوآ هست که هم سلول‌های T عمل‌کننده و هم سلول‌های T خسته تولید می‌کنن. اما یه تفاوت جالب وجود داره. سلول‌های T خسته، تمایل دارن استیل‌کوآی خودشون رو با استفاده از یه پروتئینی به اسم ACLY تولید کنن که از سیترات استفاده می‌کنه، در حالی که سلول‌های T عمل‌کننده از پروتئینی به اسم ACSS2 استفاده می‌کنن که از استات استفاده می‌کنه.

انتخاب ترجیحی ACLY که از سیترات در سلول‌های T خسته استفاده می‌کنه و ACSS2 که از استات در سلول‌های T عمل‌کننده استفاده می‌کنه، باعث کنجکاوی تیم شد و اونها رو به سمت بررسی ژنتیکی تولید این پروتئین‌های متابولیکی در هر دو زیرگروه سلول‌های T سوق داد. اونها متوجه شدن که بیان ژن ACSS2 در سلول‌های T فعال، بیشترین مقدار رو داره، ولی در سلول‌های T خسته، به شکل قابل توجهی کاهش پیدا می‌کنه، چه در نمونه‌های بافت موش و چه در نمونه‌های انسانی. در مقابل، ژن‌های ACLY در هر دو نوع سلول‌های T عمل‌کننده و خسته، به طور مشابهی بیان می‌شدن، با بیان کمی بیشتر در سلول‌های خسته.

تأثیر تغذیه بر هویت سلول‌های T خسته

این تحقیق نشون می‌ده که سلول‌های T برای حفظ حالت فعال خودشون به بیان پروتئین ACSS2 نیاز دارن و با خسته شدن، وابستگی بیشتری به ACLY پیدا می‌کنن. محققان برای تأیید یافته‌هاشون، به سلول‌های T مراجعه کردن و به‌طور جداگانه ژن‌های ACLY و ACSS2 رو حذف کردن. اونها متوجه شدن که حذف ACLY فعالیت سلول‌های T ضد تومور رو افزایش می‌ده، در حالی که حذف ACSS2 تأثیر معکوس داشته و کارایی سلول‌های T رو کاهش می‌ده. مشاهده‌ی این تفاوت‌ها در بیان ACLY و ACSS2، این سوال رو پیش آورد که آیا استیل‌کوآ (acetyl-CoA) که از این پروتئین‌ها به دست میاد، می‌تونه عامل اصلی شکل‌گیری سلول‌های T خسته باشه.

شیکسین ما، نویسنده‌ی اول این مطالعه و پژوهشگر پسادکتری در آزمایشگاه کچ، می‌گه: “ما از این که فهمیدیم نوع مواد مغذی که سلول‌هامون استفاده می‌کنن، بیان ژن‌ها و هویتشون رو تغییر می‌ده، خیلی شگفت‌زده و هیجان‌زده شدیم. این یعنی ما یه فرآیند جدید وابسته به مواد مغذی داریم که می‌تونیم با درمان‌های جدید اون رو هدف قرار بدیم و بهتر با بیماری‌های مزمن مبارزه کنیم.” سلول‌های T خسته به ACSS2 پشت کردن و به شدت به ACLY وابسته شدن، و مجبور شدن از سیترات بیشتر و از استات کمتر برای تولید استیل‌کوآ استفاده کنن، با این که هر دو ماده‌ی مغذی به یه اندازه در دسترس بودن.

با بررسی دقیق‌تر، محققان متوجه شدن که دو تجمع متمایز از استیل‌کوآ یکسان در مکان‌های مختلف در هسته‌ی سلول، جایی که DNA سلول ذخیره می‌شه، جمع شدن. این تجمع‌ها بر اساس این که آیا از استات از طریق ACSS2 یا از سیترات از طریق ACLY به دست اومدن، متفاوت بودن. هر تجمع خاص مواد مغذی به استیل‌کوآ بعدا با استیل‌ترانسفرازهای هیستون خاصی مرتبط شد، که پروتئین‌هایی هستن که DNA رو شکل می‌دن و تأثیر می‌ذارن که کدوم ژن‌ها بیان بشن تا رفتار و هویت سلولی رو تغییر بدن.

تو یه جور دومینو وار، ماده‌ی مغذی اصلی در نهایت سرنوشت سلول‌های T رو تعیین می‌کرد: (۱) آنزیم متابولیکی (ACSS2 یا ACLY) ماده‌ی مغذی مورد استفاده رو تعیین می‌کرد، (۲) آنزیم متابولیکی، مکان استیل‌کوآ رو تعیین می‌کرد، (۳) مکان استیل‌کوآ تعیین می‌کرد که کدوم استیل‌ترانسفرازهای هیستون فعال بشن، و (۴) اون استیل‌ترانسفرازها یا هویت سلول T عمل‌کننده رو حفظ می‌کردن یا به تغییر به هویت سلول T خسته کمک می‌کردن.

این ارتباط جدید بین تغذیه و هویت سلولی، توضیح جدیدی برای هویت سلول‌های T خسته ارائه می‌ده و به نوبه‌ی خودش، اهداف جدیدی برای درمان‌های آینده فراهم می‌کنه که می‌تونه سلول‌های T رو برای مدت طولانی‌تری “فعال” نگه داره. کچ می‌گه: “این واقعا یه مفهوم رادیکاله که قبلا دیده نشده. ما پیامدهای واضحی تو هویت و عملکرد سلولی بر اساس انتخاب‌های غذایی سلول‌ها می‌بینیم. تأثیر این یافته‌ها فقط تو حوزه‌ی ایمنوتراپی و ایمنولوژی نخواهد بود – هر نوع سلولی تو بدن از این فرآیندهای متابولیکی استفاده می‌کنه، بنابراین اکتشافات و نوآوری‌های درمانی زیادی می‌تونن از اونچه که ما کشف کردیم، به دست بیان.”

دیگر نویسندگان این مقاله شامل توماس مان، استیون ژائو، برایان مک‌دونالد، یاگمور فارساکوگلو، لیزماری گارسیا-ریورا، فیلیپه آراوجو هوفمن، شیهاو ژو، ویکتور دو، دن چن، جس فورگیوله، مایکل لاپورتا و امیلی جیکوبز از مؤسسه‌ی سالک؛ مایکل داهابی، لیزا دیکمپ، براندون اوزوالد، رایان شلدون، ابیگیل الیس و راسل جونز از مؤسسه‌ی وان اندل؛ وون-سوک سونگ و چول‌سون جانگ از دانشگاه کالیفرنیا، ایروین؛ ه. کی چانگ از مؤسسه‌ی سالک و دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل؛ لانگ‌وی لیو و یینگشیاو وانگ از دانشگاه کالیفرنیا، جنوبی؛ و پکسینگه از دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو هستن.

این تحقیق توسط مؤسسات ملی بهداشت (R01 AI066232، R21 AI151986، R01 AI165722، R01 AA029124، EB R01 029122، GM R35 140929، K00CA222741، P30 CA01495، S10-OD023689، S10 OD034268، P30 AG068635، T32CA009370)، بنیاد چپمن و بنیاد خیریه‌ی هلمزلی، بنیاد خانواده‌ی پل جی آلن، مؤسسه‌ی وان اندل، انجمن آمریکایی برای مطالعه‌ی بیماری‌های کبدی، بنیاد ادوارد مالینکروت جونیور، مؤسسه‌ی تحقیقات سرطان، بنیاد تحقیقات سرطان دیمون رانین و جایزه‌ی پژوهشگر پسادکتری صندوق پیشگام سالک تأمین مالی شده.

“`