رخدادهای مولکولی منجر به سندروم رت چیست؟

تحقیقات جدید درباره تغییرات مولکولی مرتبط با سندرم رِت

محققان در کالج پزشکی بیلور و مؤسسه تحقیقاتی عصبی جان و دن دَنکین (Duncan NRI) در بیمارستان کودکان تگزاس و سایر مؤسسات همکار، به بینش‌های جدیدی درباره تغییرات مولکولی مرتبط با سندرم رِت، یک اختلال عصبی شدید ناشی از جهش‌های ژنی در ژن MeCP2 که پروتئین متیل-CpG باندینگ ۲ را کد می‌کند، دست یافته‌اند. این تیم در نشریه Neuron گزارش می‌دهد که از دست دادن MeCP2 در بزرگسالی باعث اختلال فوری و پیش‌رونده در بیان صدها ژن می‌شود؛ برخی از این ژن‌ها فعال و برخی دیگر سرکوب می‌شوند. این تغییرات قبل از هر گونه نقص قابل اندازه‌گیری در عملکرد عصبی رخ می‌دهد.

پروتئین MeCP2 عمدتاً در نورون‌ها، یعنی سلول‌های مغزی، بیان می‌شود. مانند یک رهبر ارکستر، MeCP2 بیان صدها ژن را هدایت می‌کند. زمانی که جهش‌ها منجر به تولید پروتئین غیرعملکردی MeCP2 می‌شوند، این رهبر دیگر وجود ندارد تا بیان هماهنگ ژن‌های لازم برای عملکرد طبیعی مغز را مدیریت کند. این عدم هماهنگی در بیان ژن‌ها منجر به سندرم رِت می‌شود.

دکتر سامیر اس. باجیکار، نویسنده اول این تحقیق، گفت: “هدف ما در این مطالعه، درک بهتر تغییرات مولکولی بود که پس از از دست دادن عملکرد MeCP2 رخ می‌دهد. تحقیقات قبلی سعی کرده‌اند این موضوع را با مطالعه شرایط در حیواناتی که علائم شدید اختلال را نشان می‌دهند، بررسی کنند. با این حال، تفکیک تغییرات مولکولی ناشی از از دست دادن MeCP2 از تغییرات ناشی از توسعه یا ثانویه به نورون‌های بیمار دشوار بوده است.” دکتر باجیکار در حال حاضر استادیار دانشگاه ویرجینیا است و بیشتر این پروژه را در آزمایشگاه دکتر هودا زغبی انجام داده است.

در طول توسعه یک موجود زنده، بسیاری از ژن‌ها بیان و سرکوب می‌شوند و بسیاری از “هماهنگی‌ها” به طور همزمان اجرا می‌شوند و یک ترکیب پیچیده را ایجاد می‌کنند. تشخیص هماهنگی‌های ناشی از فقدان MeCP2 از دیگران می‌تواند چالش‌برانگیز باشد. محققان به دنبال راهی بودند تا این هماهنگی‌های پیچیده را ساده‌تر کنند تا بتوانند آن‌هایی را که ناشی از اختلال در MeCP2 هستند، شناسایی کنند. با توجه به اینکه عملکرد MeCP2 در طول زندگی ضروری است و این کارگردان در تمام طول عمر یک موجود زنده فعال است، محققان تصمیم گرفتند بر روی زندگی بزرگسالی تمرکز کنند، زمانی که دیگر ترکیب‌های توسعه‌ای وجود ندارد.

دکتر باجیکار ادامه داد: “ما به‌طور مشروط ژن Mecp2 را در موش‌های بزرگسال حذف کردیم که تمام نقص‌های مشخص و مرگ زودرس مشاهده شده در حیوانات نر که Mecp2 از زمان لقاح حذف شده است، را بازتولید می‌کند.”

تحلیل سیستماتیک بیان ژن پس از حذف Mecp2 در بزرگسالان

باجیکار گفت: “ما به‌طور سیستماتیک بیان ژن و همچنین رویدادهای مرتبط با تنظیم بیان ژن را در زمان‌های مختلف پس از حذف Mecp2 در بزرگسالان ارزیابی کردیم.” او ادامه داد: “ما دریافتیم که حذف Mecp2 در بزرگسالان تغییرات قابل توجهی در بیان بسیاری از ژن‌ها به‌وجود می‌آورد. برخی از ژن‌ها افزایش بیان داشتند در حالی که بیان برخی دیگر کاهش یافت. این تغییرات در بیان ژن‌ها با گذشت زمان قوی‌تر شدند و با تغییرات مشاهده‌شده در موش‌های knockout ژرملین Mecp2 همخوانی داشتند. این داده‌ها یک زنجیره مولکولی را نشان داد که بیماری را مستقل از هرگونه تأثیرات توسعه‌ای هدایت می‌کند – ما توانستیم ‘هماهنگی‌ها’ی ناشی از اختلال در MeCP2 را شناسایی کنیم.”

تیم تحقیق همچنین دریافت که هر دو گروه ژن‌های با بیان پایدار افزایش یافته و کاهش یافته به شدت با گروه‌های شیمیایی متیل نشانه‌گذاری شده‌اند. متیلاسیون سیتوزین درون و نزدیک به ژن‌ها بیان آن‌ها را تنظیم می‌کند. بسیاری از ژن‌های دچار اختلال به دلیل از دست دادن MeCP2 به‌طور مستقیم با عملکرد عصبی مرتبط هستند و برخی از این ژن‌ها به‌طور مستقیم نشان داده‌اند که می‌توانند بیماری‌های ناشی از MeCP2 را تعدیل کنند.

یافته کلیدی این مطالعه این است که نقص‌های سطح مدار عصبی پس از اختلال در بیان ژن‌ها رخ می‌دهد، که نشان می‌دهد حذف Mecp2 ابتدا منجر به اختلال دوطرفه در بیان ژن‌ها می‌شود و این خود به کاهش عملکرد عصبی کمک می‌کند. زوگبی، استاد خدمات ممتاز در دانشگاه بیلور و مدیر موسسه تحقیقات عصبی دانکن، گفت: “داده‌های ما همچنین منبعی برای شناسایی ژن‌های دچار اختلال در پایین‌دست MeCP2 فراهم می‌کند، اما در بالادست نقص‌های سطح مدار و برای عملکرد صحیح عصبی حیاتی هستند. این ژن‌ها نیاز به مطالعه بیشتر دارند.”

زوگبی افزود: “در نهایت، داده‌های ما نشان می‌دهند که یک بازه زمانی وجود دارد که رویدادهای مولکولی در پایین‌دست MeCP2 در حال وقوع هستند، اما قبل از اینکه پیامدهای فیزیولوژیکی مشهود قابل اندازه‌گیری باشند.” او ادامه داد: “بررسی تغییرات خاص در این بازه زمانی برای شناسایی کامل مسیر رویدادهای مولکولی منجر به سندرم رِت اهمیت دارد.”

جیان ژو، رایان اوهارا، هارینی پی. تیرومالا، مارک آ. دورهم، الکساندر جی. تروستله، میشل دیاس، یینگ‌یاو شائو، هو چن، وی وانگ، هاری کی. یالامانچلی، یینگ-وویی وان، لورا آ. باناسینسکی و ژانگدونگ لیو نیز در این کار مشارکت داشتند. نویسندگان با یکی یا چند مورد از مؤسسات زیر مرتبط هستند: دانشگاه پزشکی بیلور، موسسه تحقیقات عصبی جان و دن دانکن در بیمارستان کودکان تگزاس و مرکز پزشکی UT Southwestern در دالاس. این کار با حمایت‌های مالی از موسسه ملی بهداشت کودک و توسعه (F32HD100048، R01HD109239، U54HD083092)، موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی (R01NS057819، K99/R00NS129963)، موسسه ملی علوم پزشکی عمومی (R35GM124958)، بنیاد ولچ (I-2025)، انجمن سرطان آمریکا (134230-RSG-20-043-01-DMC)، جایزه محقق زوگبی از موسسه تحقیقات عصبی دانکن از طریق بیمارستان کودکان تگزاس و سندرم رِت بین‌المللی حمایت شده است.