فعال‌سازی قدرت پنهان دارویی باکتری‌ها

تولید ترکیبات طبیعی با استفاده از میکروارگانیسم‌ها

میکروارگانیسم‌ها انواع مختلفی از ترکیبات طبیعی را تولید می‌کنند که می‌توانند به عنوان مواد مؤثر برای درمان بیماری‌هایی مانند عفونت‌ها یا سرطان مورد استفاده قرار گیرند. نقشه‌های این مولکول‌ها در ژن‌های میکروب‌ها وجود دارد، اما اغلب در شرایط آزمایشگاهی غیرفعال می‌مانند. تیمی از محققان در مؤسسه هلمولتز برای تحقیقات دارویی زارلند (HIPS) یک روش ژنتیکی نوآورانه توسعه داده‌اند که از یک مکانیزم طبیعی باکتریایی برای انتقال ماده ژنتیکی بهره می‌برد و از آن برای تولید مواد مؤثر جدید استفاده می‌کند. نتایج این تحقیق در نشریه Science منتشر شده است.

توانایی منحصر به فرد باکتری‌ها در تبادل ژن

برخلاف انسان‌ها، باکتری‌ها توانایی شگفت‌انگیزی در تبادل ماده ژنتیکی با یکدیگر دارند. یک مثال شناخته‌شده با عواقب گسترده، انتقال ژن‌های مقاومت به آنتی‌بیوتیک بین پاتوژن‌های باکتریایی است. این انتقال ژن به آن‌ها این امکان را می‌دهد که به سرعت به شرایط محیطی مختلف سازگار شوند و یکی از عوامل اصلی گسترش مقاومت به آنتی‌بیوتیک محسوب می‌شود.

استفاده از اصول طبیعی برای تولید محصولات جدید

محققان در HIPS و مرکز تحقیقات عفونت آلمان (DZIF) از این اصل طبیعی برای تقویت و جداسازی نقشه‌های ژنتیکی محصولات طبیعی بیواکتیو جدید از باکتری‌ها استفاده کرده‌اند که به آن‌ها خوشه‌های ژنی بیوسنتزی گفته می‌شود. رویکرد نوآورانه آن‌ها که “ACTIMOT” نام دارد، این امکان را فراهم می‌کند که یا محصولات طبیعی کدگذاری‌شده در خوشه‌های ژنی را مستقیماً در باکتری بومی تولید کنند یا آن‌ها را به سویه‌های میکروبی مناسب‌تری منتقل کنند تا مولکول‌های جدید را در آنجا تولید کنند.

تکنولوژی CRISPR-Cas9 و روش ACTIMOT

HIPS یکی از مراکز مرکز هلمولتز برای تحقیقات عفونت (HZI) است که با دانشگاه زارلند همکاری می‌کند. ACTIMOT که مخفف “Advanced Cas9-mediaTed In vivo MObilization and mulTiplication of BGCs” است، از تکنولوژی CRISPR-Cas9 استفاده می‌کند که به عنوان “قیچی‌های ژنی” شناخته می‌شود و به این ترتیب امکان مداخلات دقیق در ماده ژنتیکی باکتری‌ها را فراهم می‌کند. از آنجا که خوشه‌های ژنی بیوسنتزی معمولاً در شرایط آزمایشگاهی کمتر فعال هستند، با استفاده از ACTIMOT از ژنوم استخراج می‌شوند و در یک واحد ژنتیکی متحرک قرار می‌گیرند که سپس توسط خود باکتری تکثیر می‌شود. تمام این مراحل با بهره‌گیری از مکانیزم مولکولی انجام می‌شود که همچنین به باکتری‌ها اجازه می‌دهد تا ژن‌های مقاومت را بین خود منتقل کنند.

توسعه محصولات طبیعی با استفاده از ACTIMOT

در بسیاری از موارد، افزایش خوشه‌های ژنی در آنچه که به عنوان پلاسمید شناخته می‌شود، به اندازه‌ای کافی است که تولید محصولات طبیعی کدگذاری شده را امکان‌پذیر کند. اگر این فرآیند موفق نشود، پلاسمیدهای تشکیل‌شده به راحتی می‌توانند به یک سویه تولیدی جایگزین منتقل شوند تا محصولات طبیعی کدگذاری شده را تولید کنند. نویسندگان این مطالعه نمونه‌های موفقی از هر دو رویکرد را ارائه می‌دهند.

چنگ‌ژانگ فو، رهبر گروه تحقیقاتی جوان در HIPS و نویسنده آخر این مطالعه می‌گوید: “بسیاری از خوشه‌های ژنی بیوسنتزی تحت شرایط آزمایشگاهی به دلایل مختلف سرکوب می‌شوند و تلاش‌های فعلی برای کشف محصولات طبیعی که آن‌ها کدگذاری می‌کنند، تنها به تعداد محدودی از آن‌ها می‌پردازد.” او ادامه می‌دهد: “رویکرد ما فرآیند انتقال ژن باکتریایی طبیعی را شبیه‌سازی می‌کند تا خوشه‌های ژنی بیوسنتزی کامل را به طور مستقیم در درون سلول باکتریایی بومی آزاد و تقویت کند و به محصولات طبیعی که قبلاً پنهان بودند، دسترسی پیدا کند.” با استفاده از این فناوری، ما می‌توانیم به پتانسیل بیوسنتزی باکتری‌ها بسیار سریع‌تر و آسان‌تر از روش‌های موجود دست یابیم.

این تیم قبلاً نشان داده است که ACTIMOT می‌تواند به کشفیات جدید منجر شود: در طول این مطالعه، پژوهشگران ۳۹ محصول طبیعی جدید از چهار کلاس محصول طبیعی ناشناخته کشف کردند. این کشفیات به تیم اعتماد به نفس داده است که ACTIMOT می‌تواند به طور قابل توجهی کشف کاندیداهای دارویی جدید را تسریع کند.

رولف مولر، رئیس بخش و مدیر علمی HIPS و هماهنگ‌کننده حوزه تحقیقاتی ‘آنتی‌بیوتیک‌های جدید’ در DZIF، که همچنین در این مطالعه نقش رهبری داشته است، می‌گوید: “میکروارگانیسم‌ها پتانسیل فوق‌العاده‌ای برای تولید مواد شیمیایی جدید به ما ارائه می‌دهند که می‌توانیم از آن‌ها برای توسعه مواد فعال مورد نیاز به شدت استفاده کنیم.” او اضافه می‌کند: “تا کنون، بخش‌های بزرگی از این گنجینه میکروبی از ما پنهان مانده است. ACTIMOT به ما کمک خواهد کرد تا پتانسیل بیوسنتزی باکتری‌ها را بیشتر بهره‌برداری کنیم و بدین ترتیب توسعه مواد فعال جدید را به طور قابل توجهی پیش ببریم.”

در مطالعه فعلی، ACTIMOT با باکتری‌های جنس استرپتومایسس استفاده شده است. با این حال، نویسندگان در حال برنامه‌ریزی برای گسترش آن به سایر گونه‌های باکتریایی با پتانسیل بالا برای تولید محصولات طبیعی ناشناخته هستند. فراتر از این، ACTIMOT پتانسیل کاربرد در زمینه‌های مختلف دیگر، از جمله تولید انبوه محصولات طبیعی با ارزش بالا، کاوش در مسیرهای ژنی ناشناخته و شناسایی نقاط شروع برای بهینه‌سازی محصولات طبیعی را دارد.