تومورهای مغزی با اختلال ساعت زیستی رشد می‌کنند

ساعت داخلی سلول‌ها و تأثیر آن بر سرطان گلیوبلاستوما

تقریباً هر سلول در بدن انسان یک ساعت داخلی دارد که از یک ساعت مرکزی در مغز نشأت می‌گیرد. در یک فرآیند بیولوژیکی طبیعی به نام هم‌زمانی، ساعت مرکزی ریتم‌های روزانه را در سراسر بدن هماهنگ می‌کند، به طوری که هر سلول و بافت زمان خارجی یکسانی را تشخیص می‌دهد. دانستن زمان محلی به بدن کمک می‌کند تا فرآیندهای ضروری مانند خواب و بیداری، زمان غذا خوردن و دما را تنظیم کند و بسیاری از عملکردهای مهم دیگر را مدیریت نماید. اما یک مزاحم مرگبار به همین صورت زمان را تنظیم می‌کند.

گلیوبلاستوما یک سرطان مغزی تهاجمی و غیرقابل درمان است که شایع‌ترین تومور مغزی بدخیم در بزرگسالان به شمار می‌رود. تحقیقات جدید از دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس نشان می‌دهد که گلیوبلاستوما یک ساعت داخلی دارد و ریتم‌های روزانه خود را با ریتم‌های میزبان هماهنگ می‌کند تا از آن‌ها بهره‌برداری کند. به این ترتیب، تومورهای مغزی در پاسخ به آزادسازی روزانه هورمون‌های استروئیدی مانند کورتیزول از میزبان رشد می‌کنند. دانشمندان واش‌یو دریافتند که مسدود کردن سیگنال‌های شبانه‌روزی به‌طور چشمگیری رشد گلیوبلاستوما و پیشرفت بیماری را کند می‌کند. این فرآیند هم در سلول‌های کشت‌شده و هم در موش‌های دارای تومور مؤثر بود، طبق مطالعه‌ای که در تاریخ ۱۲ دسامبر در مجله Cancer Cell منتشر شد.

نقش هورمون‌ها در رشد تومور

اریک دی. هرتزوگ، استاد ممتاز و استاد زیست‌شناسی در دانشکده هنر و علوم، و نویسنده ارشد این مطالعه بیان کرد: “گلیوبلاستوما از هورمون‌های آزادشده توسط همان ساعت مرکزی در میزبان که ریتم‌های روزانه بدن را تعیین می‌کند، نشانه‌گیری می‌کند.” او افزود: “مسدود کردن افزایش روزانه سیگنال‌های گلوکوکورتیکوئید، ریتم‌های شبانه‌روزی گلیوبلاستوما را از میزبان جدا کرده و پیشرفت بیماری را در موش‌های دارای تومور به‌طور چشمگیری کند می‌کند.”

ماریا اف. گونزالس-آپونته، نویسنده اول این مطالعه، گفت: “تحقیقات قبلی ما به ما کمک کرد تا یک الگو را ببینیم. چه در داده‌های بالینی، چه در سلول‌های مشتق‌شده از بیماران یا موش‌های دارای تومورهای مدل گلیوبلاستوما، درمان شیمی‌درمانی همیشه در زمان بیداری طبیعی بهترین نتیجه را داشت. این ما را به فکر انداخت که این تومورها زمان روز را درک می‌کنند.”

اهمیت زمان‌بندی درمان

جاشوا بی. روبین، استاد پزشکی کودکان و علوم اعصاب در دانشگاه واشنگتن، که همکار قدیمی آزمایشگاه هرتزوگ و یکی از نویسندگان این مقاله است، بیان کرد: “این مطالعه مثال دیگری از اهمیت زمینه‌سازی تحقیقات در زیست‌شناسی واقعی برای بهبود درمان سرطان است. امکان افزایش بقا با هماهنگ کردن درمان با زمان شبانه‌روزی وجود دارد و نیازی به داروی جدید نیست.”

این یافته‌ها به‌ویژه به این دلیل اهمیت دارند که بر نحوه پاسخ تومورهای گلیوبلاستوما به دارویی به نام دگزامتازون (DEX) تأثیر می‌گذارند. این استروئید مصنوعی معمولاً به بیماران گلیوبلاستوما داده می‌شود تا ورم مغزی را پس از پرتودرمانی و جراحی کاهش دهد. این مطالعه نشان می‌دهد که دادن DEX در صبح باعث رشد تومور در موش‌ها می‌شود، در حالی که دادن آن در عصر رشد را سرکوب می‌کند.

گونزالس-آپونته گفت: “برای سال‌ها، استفاده از DEX برای گلیوبلاستوما بحث‌برانگیز بوده است، زیرا مطالعات نشان‌دهنده اثرات هم رشددهنده و هم سرکوب‌کننده بوده‌اند.” او افزود: “با دانستن اینکه گلیوبلاستوما ریتم‌های روزانه دارد، بلافاصله از خود پرسیدیم که آیا زمان تجویز DEX می‌تواند این یافته‌های متفاوت را توضیح دهد و به نظر می‌رسد که این‌طور است.”

هدف‌گذاری بر روی سیستم شبانه‌روزی

هرتزوگ گفت: “تعامل بین تومورهای مغزی و سیستم شبانه‌روزی اکنون یک مکانیزم قابل هدف‌گذاری برای بهینه‌سازی درمان‌ها است.”

تنظیم ساعت داخلی

هر روز، درست قبل از بیدار شدن یک فرد یا حیوان — در پاسخ به نور و دیگر نشانه‌های محیطی — مغز سیگنالی به غدد فوق کلیوی ارسال می‌کند تا یک افزایش هورمون‌های استروئیدی به نام گلوکوکورتیکوئیدها را آزاد کند. این هورمون‌ها در پاسخ معروف به “مبارزه یا فرار” نقش دارند. اما آن‌ها همچنین فرآیندهای بیولوژیکی ضروری‌تری مانند متابولیسم و ایمنی را تنظیم می‌کنند. گونزالس-آپونته گفت: “در شرایط طبیعی، سطح گلوکوکورتیکوئیدها هر روز قبل از بیداری به‌طور چشمگیری افزایش می‌یابد.” او و هرتزوگ فرض کردند که گلیوبلاستوما به این افزایش روزانه گلوکوکورتیکوئیدها پاسخ می‌دهد تا ساعت خود را با میزبان هماهنگ کند.

تست ایده‌ای جدید برای تغییر زمان‌بندی تومورها

برای آزمایش این ایده، گونزالس-آپونته ابتدا تلاش کرد تا ببیند آیا می‌تواند حس زمان‌بندی یک تومور را با بازنشانی ریتم‌های روزانه میزبانش مختل کند. او موش‌های دارای تومور را در قفس‌هایی قرار داد که می‌توانستند با استفاده از یک تایمر روشن یا تاریک شوند. با تغییر زمان روشن کردن چراغ‌ها، گونزالس-آپونته موش‌ها را به پذیرش یک برنامه زمانی معکوس ترغیب کرد. او می‌توانست از طریق مشاهده زمانی که هر روز موش‌ها شروع به دویدن در چرخ‌هایشان می‌کردند، بفهمد که این روش کار می‌کند. او گفت: «موش‌ها در طول شب بیشتر از روز در چرخ‌هایشان می‌دوند. وقتی برنامه روشنایی و تاریکی را معکوس می‌کنیم، در واقع مانند پرواز از سنت لوئیس به هند است. ما آنها را مجبور به همزمانی مجدد می‌کنیم.»

در حالی که موش‌ها به برنامه‌های جدید و معکوس خود عادت می‌کردند، دانشمندان تغییرات سلول‌های سرطانی در تومورها در مغز آنها را زیر نظر داشتند. آنها از یک روش نوآورانه برای تصویربرداری از بیان ژن‌های ساعت در سلول‌های سرطانی در موش‌های آزاد رفتار استفاده کردند و داده‌ها را هر دقیقه به مدت چندین روز متوالی جمع‌آوری کردند. دانشمندان مشاهده کردند که دو ژن ساعت در سلول‌های سرطانی، Bmal1 و Per2، با تغییر برنامه‌های موش‌ها، برنامه‌های خود را نیز تغییر دادند. گونزالس-آپونته گفت: «آنچه ما پیدا کردیم این است که Bmal1 و Per2 همان کاری را انجام می‌دهند که موش در چرخ انجام می‌دهد. به عبارت دیگر، سلول‌های سرطانی در حال همزمانی مجدد ریتم‌های روزانه خود هستند در حالی که موش فعالیت حرکتی خود را همزمان می‌کند.»

تأثیرات هورمون‌های گلوکوکورتیکوئید

تومورها همچنین در شرایطی که موش‌ها طبق چرخه‌های روزانه خود بیدار و خواب بودند، بدون هیچ نشانه‌ای از زمان‌بندی محیطی، همزمان باقی ماندند. گلوکوکورتیکوئیدها تنها یکی از سیگنال‌های روزانه هستند که نشان داده شده است که ساعت‌های درون‌سلولی را در سراسر بدن همزمان می‌کنند. اما گلوکوکورتیکوئیدها در زمینه مراقبت از سرطان اهمیت دارند زیرا نسخه‌های مصنوعی این هورمون‌های استروئیدی گاهی در دوزهای بالا برای درمان علائمی که بیماران سرطانی پس از جراحی و درمان تجربه می‌کنند، استفاده می‌شوند. DEX یکی از این گلوکوکورتیکوئیدهای مصنوعی است. این دارو معمولاً به همراه شیمی‌درمانی تجویز می‌شود و می‌تواند به بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما برای کاهش ادم مغزی که پس از جراحی و پرتو درمانی ایجاد می‌شود، داده شود. اما با وجود استفاده گسترده از آن، پزشکان و دانشمندان همچنان گزارش‌های متناقضی از DEX ارائه می‌دهند. برخی مطالعات نشان داده‌اند که DEX اثرات سرکوب تومور دارد، در حالی که سایر مطالعات نشان داده‌اند که DEX باعث افزایش تکثیر سلول‌های گلیوبلاستوما می‌شود.

گونزالس-آپونته و هرتزوگ مشکوک بودند که اگر گلیوبلاستوما ریتم‌های روزانه قابل اعتمادی داشته باشد، پاسخ آن به DEX — یک هورمون گلوکوکورتیکوئید مصنوعی — ممکن است بسته به زمان روز که DEX تجویز می‌شود، متفاوت باشد. آنها مجموعه‌ای از آزمایشات اضافی طراحی کردند که نشان داد گلوکوکورتیکوئیدها بسته به زمان روز، رشد سلول‌های گلیوبلاستوما را ترویج یا سرکوب می‌کنند. در موش‌های دارای تومورهای مغزی گلیوبلاستوما، دانشمندان دریافتند که اندازه تومور به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد اگر DEX در صبح تجویز شود، در مقایسه با تجویز در عصر یا کنترل.

این یافته‌ها در موش‌ها، پیامدهایی برای استفاده از گلوکوکورتیکوئیدهایی مانند DEX در کلینیک دارند، گونزالس-آپونته گفت. تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود آیا زمان‌های خاصی در روز وجود دارد که DEX می‌تواند برای کاهش ادم مغزی بدون ترویج رشد گلیوبلاستوما استفاده شود. او گفت: «در حالی که به مطالعه این تومور مغزی ادامه می‌دهیم — اینکه چگونه رشد می‌کند، چگونه با سایر سلول‌ها در مغز تعامل دارد و چگونه به درمان‌ها پاسخ می‌دهد — مهم است که به یاد داشته باشیم زمان‌بندی یک متغیر اساسی است.»

اهمیت زمان‌بندی در درمان سرطان

با استفاده از داده‌های یک پایگاه داده عمومی سرطان، محققان دریافتند که بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما معمولاً 60% بیشتر زندگی می‌کنند اگر تومور آنها بیان کمتری از گیرنده گلوکوکورتیکوئید داشته باشد. این نتیجه آنها را تشویق می‌کند تا آزمایش‌های بالینی را دنبال کنند که هدفشان اجتناب از درمان‌های DEX در صبح است. هرتزوگ گفت: «برای ارزیابی انتقادی پتانسیل کرونوتراپی در سرطان‌های مختلف، باید در نظر بگیریم که چگونه ریتم‌های روزانه در بافت‌های خاص شکل می‌گیرند و همزمان می‌شوند. درک اینکه چگونه ریتم‌های روزانه بیولوژی تومور را در یک زمینه سلولی و بافتی خاص تنظیم می‌کنند، بسیار مهم است.» او افزود: «ما معتقدیم که این رویکرد قابل دسترسی و قابل ترجمه در نهایت مراقبت از بیماران را شخصی‌سازی خواهد کرد و تعیین می‌کند که درمان‌ها باید در چه زمانی به بیماران سرطانی داده شوند، بسته به ریتم‌های روزانه فردی آنها.»