روش نوین مولکول‌سازی: شتاب‌دهنده کشف و تولید دارو

روش نوین برای سنتز پیپریدین‌ها

یک تیم از شیمیدانان از مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس و دانشگاه رایس، روشی جدید برای ساده‌سازی سنتز پیپریدین‌ها، که جزء کلیدی در بسیاری از داروها هستند، معرفی کرده‌اند. این مطالعه که در نشریه Science منتشر شده است، ترکیبی از اکسیداسیون کربن-هیدروژن بیوکاتالیتیک و کراس‌کاپلینگ رادیکالی را ارائه می‌دهد و رویکردی ساده و مقرون به صرفه برای تولید مولکول‌های پیچیده و سه‌بعدی فراهم می‌کند. این نوآوری می‌تواند به تسریع کشف داروها و افزایش کارایی شیمی دارویی کمک کند.

چالش‌های شیمی‌دانان دارویی مدرن

شیمی‌دانان دارویی مدرن با چالش‌های فزاینده‌ای روبرو هستند زیرا به دنبال مولکول‌های پیچیده برای هدف قرار دادن اهداف بیولوژیکی دشوار هستند. روش‌های سنتی برای سنتز مولکول‌های صاف و دو بعدی، مانند پیریدین‌ها، به خوبی established شده‌اند، اما استراتژی‌های مربوط به همتایان سه‌بعدی آن‌ها، مانند پیپریدین‌ها، بسیار دشوارتر بوده‌اند. برای پر کردن این شکاف، تیم یک فرآیند دو مرحله‌ای برای اصلاح پیپریدین‌ها که در بسیاری از داروها اهمیت دارند، معرفی کرد.

مراحل جدید سنتز پیپریدین‌ها

مرحله اول از اکسیداسیون کربن-هیدروژن بیوکاتالیتیک استفاده می‌کند، روشی که در آن آنزیم‌ها به طور انتخابی یک گروه هیدروکسیل را به نقاط خاصی از مولکول‌های پیپریدین اضافه می‌کنند. این فرآیند مشابه یک تکنیک شیمیایی رایج به نام جانشینی آروماتیک الکتروفیلی است که برای مولکول‌های صاف مانند پیریدین‌ها کار می‌کند، اما در اینجا در ساختار سه‌بعدی اعمال می‌شود.

در مرحله دوم، این پیپریدین‌های تازه عملکردیافته تحت کراس‌کاپلینگ رادیکالی با الکتروکاتالیز نیکل قرار می‌گیرند. این رویکرد به طور کارآمد پیوندهای جدید کربن-کربن را با اتصال بخش‌های مختلف مولکولی ایجاد می‌کند، بدون نیاز به مراحل اضافی، مانند افزودن گروه‌های حفاظتی که بخش‌هایی از مولکول را در حین سنتز محافظت می‌کنند یا استفاده از کاتالیزورهای گران‌قیمت فلزات گرانبها مانند پالادیوم. این فرآیند دو مرحله‌ای به طرز چشمگیری نحوه ساخت پیپریدین‌های پیچیده را ساده می‌کند.

نقش کلیدی این نوآوری

هانس رناتا، نویسنده همکار این مطالعه و استاد شیمی در دانشگاه رایس، گفت: “ما اساساً یک رویکرد مدولار برای ساده‌سازی سنتز پیپریدین ایجاد کرده‌ایم، مشابه اینکه چگونه کراس‌کاپلینگ پالادیوم شیمی پیریدین را چند دهه پیش متحول کرد.” او افزود: “این یک ابزار قدرتمند برای باز کردن فضاهای مولکولی جدید برای کشف داروها است.”

تحقیقات جدید در سنتز پایدار پیپریدین‌های با ارزش

تحقیقات نشان می‌دهد که سنتز بهینه و کارآمدی از تعداد زیادی پیپریدین‌های با ارزش بالا که در محصولات طبیعی و داروها استفاده می‌شوند، از جمله آنتاگونیست‌های گیرنده نوروکینین، عوامل ضدسرطان و آنتی‌بیوتیک‌ها، انجام شده است. این روش تعداد مراحل چندگانه را از ۷ تا ۱۷ مرحله به تنها ۲ تا ۵ مرحله کاهش داده و به طرز چشمگیری کارایی و هزینه‌ها را بهبود بخشیده است. این دستاورد برای شیمی‌دانان دارویی و محققان اهمیت زیادی دارد.

این روش با ارائه یک استراتژی عمومی برای دسترسی سریع به مولکول‌های پیچیده سه‌بعدی، وابستگی به فلزات گرانبهایی مانند پالادیوم را کاهش می‌دهد و مسیرهای سنتزی که به‌طور سنتی چالش‌برانگیز بوده‌اند را ساده‌تر می‌کند. برای توسعه دارو، این بدان معناست که دسترسی سریع‌تری به داروهای نجات‌بخش، کاهش هزینه‌های تولید و رویکردی پایدار برای سنتز نامزدهای دارویی فراهم می‌شود.

رناتا گفت: “این کار قدرت ترکیب تبدیل‌های آنزیمی برای اکسیداسیون انتخابی کربن-هیدروژن و کپل‌های مدرن را برای باز کردن فضاهای مولکولی جدید در کشف دارو نشان می‌دهد.” یو کاواماتا، یکی از نویسندگان همکار و محقق در دپارتمان شیمی در تحقیقات اسکریپس، افزود: “با ترکیب اکسیداسیون بیوکاتالیتیکی و کپل‌زنی رادیکالی، ما دسترسی به مولکول‌هایی را که قبلاً غیرقابل دسترس یا بسیار گران بودند، ممکن می‌سازیم.”

این روش امکانات جدیدی برای طراحی و سنتز داروها باز می‌کند، به ویژه با توجه به اینکه صنعت به سمت ساختارهای مولکولی سه‌بعدی برای افزایش خاصیت و عملکرد داروها حرکت می‌کند. بیماران و سیستم‌های بهداشتی نیز ممکن است از مسیرهای سریع‌تر و کارآمدتر به داروهای حیاتی بهره‌مند شوند که می‌تواند هزینه‌ها را کاهش داده و دسترسی به درمان‌های جدید را افزایش دهد.

علاوه بر رناتا و کاواماتا، فیل باران، استاد دپارتمان شیمی در تحقیقات اسکریپس، نیز یکی از نویسندگان همکار بود. جیان هه، همکار پست‌دکترا در تحقیقات اسکریپس و کنتا یوکویی، محقق پست‌دکترا در رایس، نویسندگان اول این مقاله بودند. بریانا ویکستد، دانشجویی در آزمایشگاه رناتا در رایس که تحت حمایت گرنت تجربیات تحقیقاتی بنیاد ملی علوم برای دانشجویان کارشناسی مشغول به تحصیل است، و بن‌شیانگ ژانگ، محقق پست‌دکترا در تحقیقات اسکریپس، نیز در این کار مشارکت داشتند. حمایت مالی برای این تحقیق توسط مؤسسات ملی بهداشت (GM-118176 و GM-128895)، بنیاد ولچ (C2159)، حمایت‌های فلوشیپ از بنیاد نایتو و گرنت NSF REU 2150216 تأمین شده است.