ابزار نوین برای تسریع کشف و ساخت داروهای جدید

روش نوین برای سنتز پیپریدین‌ها توسط محققان دانشگاه رایس و اسکریپس

یک تیم از شیمیدانان دانشگاه رایس و اسکریپس ریسرچ، روش جدیدی را برای ساده‌سازی سنتز پیپریدین‌ها، که یکی از اجزای ساختاری کلیدی در بسیاری از داروها هستند، معرفی کرده‌اند. این مطالعه که در نشریه Science منتشر شده است، ترکیبی از اکسیداسیون کربن-هیدروژن بیوکاتالیتیک و کراس‌کاپلینگ رادیکالی را ارائه می‌دهد و رویکردی کارآمد و مقرون به صرفه برای تولید مولکول‌های پیچیده و سه‌بعدی فراهم می‌آورد. این نوآوری می‌تواند به تسریع کشف دارو و افزایش کارایی شیمی دارویی کمک کند.

شیمیدانان مدرن با چالش‌های فزاینده‌ای مواجه هستند زیرا به دنبال مولکول‌های پیچیده‌ای هستند که به اهداف بیولوژیکی دشوار پاسخ دهند. روش‌های سنتی برای سنتز مولکول‌های صاف و دو بعدی، مانند پیریدین‌ها، به خوبی تثبیت شده‌اند، اما استراتژی‌های مربوط به همتایان سه‌بعدی آن‌ها، مانند پیپریدین‌ها، بسیار دشوارتر بوده‌اند. برای پر کردن این شکاف، تیم تحقیقاتی یک فرآیند دو مرحله‌ای را برای اصلاح پیپریدین‌ها که در بسیاری از داروها اهمیت دارند، معرفی کرد.

مرحله اول از اکسیداسیون کربن-هیدروژن بیوکاتالیتیک استفاده می‌کند. در این روش، آنزیم‌ها به‌طور انتخابی یک گروه هیدروکسیل را به نقاط خاصی از مولکول‌های پیپریدین اضافه می‌کنند. این فرآیند مشابه یک تکنیک شیمیایی رایج به نام جایگزینی آروماتیک الکتروفیلی است که برای مولکول‌های صاف مانند پیریدین‌ها کار می‌کند، اما در اینجا در ساختار سه‌بعدی به کار گرفته می‌شود.

در مرحله دوم، پیپریدین‌های جدید با استفاده از الکتروکاتالیز نیکل تحت کراس‌کاپلینگ رادیکالی قرار می‌گیرند. این رویکرد به‌طور کارآمد پیوندهای جدید کربن-کربن را از طریق اتصال قطعات مختلف مولکولی ایجاد می‌کند، بدون نیاز به مراحل اضافی، مانند افزودن گروه‌های حفاظتی که قسمت‌هایی از مولکول را در طول سنتز محافظت می‌کنند، یا استفاده از کاتالیزورهای گران‌قیمت فلزات گرانبها مانند پالادیوم.

این فرآیند دو مرحله‌ای به‌طور چشمگیری نحوه ساخت پیپریدین‌های پیچیده را ساده می‌کند. هانس رناتا، یکی از نویسندگان این مطالعه و استاد شیمی در دانشگاه رایس، گفت: “ما اساساً یک رویکرد مدولار برای ساده‌سازی سنتز پیپریدین ایجاد کرده‌ایم که مشابه نحوه‌ای است که کراس‌کاپلینگ پالادیوم شیمی پیریدین را چند دهه پیش متحول کرد.” او افزود: “این یک ابزار قدرتمند برای باز کردن فضاهای مولکولی جدید برای کشف داروها است.”

تحقیقات در زمینه سنتز کارآمد پیپریدین‌های با ارزش

این تحقیق نشان می‌دهد که سنتز کارآمد و ساده‌ای از تعدادی پیپریدین با ارزش که در محصولات طبیعی و داروها مورد استفاده قرار می‌گیرند، انجام شده است. این پیپریدین‌ها شامل آنتاگونیست‌های گیرنده نوروکینین، عوامل ضدسرطان و آنتی‌بیوتیک‌ها می‌شوند. این روش، فرآیندهای چند مرحله‌ای را که معمولاً بین ۷ تا ۱۷ مرحله طول می‌کشید، به تنها ۲ تا ۵ مرحله کاهش داد و به طرز چشمگیری کارایی و هزینه‌ها را بهبود بخشید. این دستاورد برای شیمی‌دانان دارویی و فرآیندی اهمیت زیادی دارد.

با ارائه یک استراتژی عمومی برای دسترسی سریع به مولکول‌های پیچیده سه‌بعدی، این روش وابستگی به فلزات گرانبهایی مانند پالادیوم را کاهش می‌دهد و مسیرهای سنتزی که معمولاً چالش‌برانگیز هستند را ساده‌تر می‌کند. برای توسعه دارویی، این به معنای دسترسی سریع‌تر به داروهای نجات‌دهنده زندگی، کاهش هزینه‌های تولید و رویکردی پایدار برای سنتز نامزدهای دارویی است.

ریناتا گفت: “این کار قدرت ترکیب تبدیل‌های آنزیمی برای اکسیداسیون انتخابی کربن-هیدروژن و کروس‌کاپلینگ‌های مدرن را برای باز کردن فضاهای مولکولی جدید در کشف دارو نشان می‌دهد.” یو کاواماتا، یکی از نویسندگان و محقق در دپارتمان شیمی در تحقیقات اسکریپس، افزود: “با ترکیب اکسیداسیون بیوکاتالیستی و کروس‌کاپلینگ رادیکالی، ما دسترسی به مولکول‌هایی را که قبلاً غیرقابل دسترس یا به شدت گران‌قیمت محسوب می‌شدند، ممکن می‌سازیم.”

این روش امکانات جدیدی برای طراحی و سنتز داروها باز می‌کند، به ویژه در حالی که صنعت به سمت ساختارهای مولکولی سه‌بعدی برای افزایش خاصیت و عملکرد داروها حرکت می‌کند. بیماران و سیستم‌های بهداشتی نیز ممکن است از مسیرهای سریع‌تر و کارآمدتر برای دسترسی به داروهای حیاتی بهره‌مند شوند که می‌تواند هزینه‌ها را کاهش داده و دسترسی به درمان‌های جدید را افزایش دهد.

علاوه بر ریناتا و کاواماتا، فیل باران، استاد دپارتمان شیمی در تحقیقات اسکریپس، نیز یکی از نویسندگان همکار این مقاله بود. جیان هه، همکار پسادکتری در تحقیقات اسکریپس و کنتا یوکویی، پژوهشگر پسادکتری در دانشگاه رایس، نویسندگان اصلی این مقاله بودند. بریانا ویکستد، دانشجویی در آزمایشگاه ریناتا در رایس که تحت حمایت گرنت تجربیات تحقیقاتی برای دانشجویان کارشناسی از بنیاد ملی علوم تحصیل می‌کند، و بن‌شیانگ ژانگ، پژوهشگر پسادکتری در تحقیقات اسکریپس، نیز در این کار مشارکت داشتند.

حمایت مالی برای این کار از سوی مؤسسات ملی بهداشت (GM-118176 و GM-128895)، بنیاد ولچ (C2159)، حمایت‌های فلوشیپ از بنیاد نایتو و گرنت NSF REU (2150216) تأمین شده است.