ساخت دارو راحت‌تر شد: کشف روشی نوین برای تولید مولکول‌های مهم!

یه روش باحال برای ساختن پیپریدین‌ها، کار محققای دانشگاه رایس و اسکریپس

یه گروه از شیمیدانای دانشگاه رایس و اسکریپس ریسرچ یه روش جدید رو معرفی کردن که کارِ ساختن پیپریدین‌ها رو خیلی راحت‌تر می‌کنه. پیپریدین‌ها یه جورایی ستون فقراتِ خیلی از داروها هستن. این تحقیق که توی مجله‌ی Science چاپ شده، یه ترکیب جالبیه از اکسیداسیون کربن-هیدروژنِ بیوکاتالیتیک و کراس‌کاپلینگ رادیکالی. نتیجه‌ش هم یه راه حلِ کارآمد و به‌صرفه برای ساختن مولکول‌های پیچیده و سه‌بعدی شده. این نوآوری می‌تونه به سریع‌تر شدن کشف دارو و بهبود عملکرد شیمی دارویی خیلی کمک کنه.

شیمیدانای امروزی با کلی مشکل مواجهن، چون دنبال مولکول‌های پیچیده‌ای هستن که بتونن به مشکلاتِ بیولوژیکیِ سخت جواب بدن. روش‌های قدیمی برای ساختن مولکول‌های تخت و دو‌بعدی، مثل پیریدین‌ها، خوب جواب می‌دادن، ولی راه‌های رسیدن به همون مولکول‌های سه‌بعدی‌شون، یعنی پیپریدین‌ها، خیلی سخت‌تر بودن. برای حل این مشکل، تیم تحقیقاتی یه فرآیند دو مرحله‌ای رو معرفی کردن تا پیپریدین‌ها رو که توی خیلی از داروها مهم هستن تغییر بدن.

مرحله‌ی اول این کار با اکسیداسیون کربن-هیدروژنِ بیوکاتالیتیک شروع می‌شه. توی این روش، آنزیم‌ها با دقتِ خیلی زیاد یه گروه هیدروکسیل رو به جاهای خاصی از مولکول‌های پیپریدین اضافه می‌کنن. این فرآیند یه جورایی شبیه تکنیک شیمیایی معروفی به‌نام جایگزینی آروماتیک الکتروفیلی هست که برای مولکول‌های تخت مثل پیریدین‌ها استفاده می‌شه، ولی اینجا توی ساختار سه‌بعدی به کار گرفته می‌شه.

توی مرحله‌ی دوم، پیپریدین‌های جدید با استفاده از الکتروکاتالیز نیکل تحت کراس‌کاپلینگ رادیکالی قرار می‌گیرن. این روش خیلی خوب پیوندهای جدید کربن-کربن رو از طریق وصل کردن قسمت‌های مختلف مولکولی ایجاد می‌کنه، بدون اینکه نیازی به مراحل اضافی باشه، مثل اضافه کردن گروه‌های محافظتی که قسمت‌هایی از مولکول رو توی پروسه ساخت محافظت می‌کنن، یا استفاده از کاتالیزورهای گرون‌قیمت مثل فلزات گران‌بها مثل پالادیوم.

این فرآیند دو مرحله‌ای، کلاً روشِ ساختن پیپریدین‌های پیچیده رو خیلی ساده‌تر می‌کنه. هانس رناتا، یکی از نویسنده‌های اصلی این مطالعه و استاد شیمی تو دانشگاه رایس، می‌گه: “ما یه روشِ ماژولار برای ساده کردن ساختِ پیپریدین درست کردیم که مثل همون کراس‌کاپلینگ پالادیوم بود که چند دهه پیش شیمی پیریدین رو متحول کرد.” اون اضافه می‌کنه: “این یه ابزار خیلی قوی برای باز کردن فضاهای مولکولی جدید برای کشف داروهاست.”

پیشرفت‌های مهم در ساخت کارآمد پیپریدین‌های ارزشمند

این تحقیق نشون می‌ده که چطور میشه تعدادی پیپریدینِ مهم و ارزشمند که توی محصولات طبیعی و داروها استفاده می‌شن، رو آسون و با راندمان بالا تولید کرد. این پیپریدین‌ها شامل آنتاگونیست‌های گیرنده نوروکینین، عوامل ضدسرطان و آنتی‌بیوتیک‌ها می‌شن. این روش، فرآیندهایی رو که معمولاً بین ۷ تا ۱۷ مرحله طول می‌کشیدن، به فقط ۲ تا ۵ مرحله کاهش داده و باعث افزایش راندمان و کاهش هزینه‌ها شده. این پیشرفت خیلی برای شیمیدان‌های دارویی و کل فرآیند مهم هست.

با ارائه‌ی یه استراتژی کلی برای دسترسی سریع به مولکول‌های پیچیده‌ی سه‌بعدی، این روش وابستگی به فلزات گرون‌بهایی مثل پالادیوم رو کم می‌کنه و راه‌های سنتزی که معمولاً سخت هستن رو راحت‌تر می‌کنه. برای پیشرفت تو حوزه‌ی دارو، این به‌معنی دسترسی سریع‌تر به داروهای نجات‌بخش، کم شدن هزینه‌های تولید و یه رویکرد پایدار برای ساختن داروهای کاندید هست.

ریناتا گفت: “این کار نشون می‌ده که چقدر میشه از ترکیب تبدیل‌های آنزیمی برای اکسیداسیون انتخابی کربن-هیدروژن و کروس‌کاپلینگ‌های مدرن برای باز کردن نقشه‌های مولکولی جدید تو کشف دارو استفاده کرد.” یو کاواماتا، یکی از نویسنده‌ها و محققِ دپارتمان شیمی در مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس هم اضافه کرد: “با ترکیب اکسیداسیون بیوکاتالیستی و کروس‌کاپلینگ رادیکالی، ما دسترسی به مولکول‌هایی رو ممکن می‌کنیم که قبلاً غیرقابل دسترس یا خیلی گرون قیمت بودن.”

این روش امکانات جدیدی رو برای طراحی و ساخت داروها باز می‌کنه، به‌خصوص توی این دورانی که صنعت به سمت ساختارهای مولکولی سه‌بعدی برای افزایش اثر و عملکرد داروها میره. مریض‌ها و سیستم‌های بهداشتی هم می‌تونن از راه‌های سریع‌تر و کارآمدتر برای دسترسی به داروهای مهم استفاده کنن که این هم می‌تونه هزینه‌ها رو کم کنه و هم دسترسی به درمان‌های جدید رو بیشتر کنه.

به‌علاوه ریناتا و کاواماتا، فیل باران، استاد دپارتمان شیمی در مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس هم یکی از نویسنده‌های همکار این مقاله بود. جیان هه، همکار فوق دکترا در مؤسسه اسکریپس و کنتا یوکویی، محقق فوق دکترا در دانشگاه رایس، نویسنده‌های اصلی این مقاله بودن. بریانا ویکستد، دانشجوی آزمایشگاه ریناتا تو رایس، و بن‌شیانگ ژانگ، محقق فوق دکترا در مؤسسه اسکریپس هم تو این تحقیقات شرکت داشتن.

بودجه‌ی این کار از طرف مؤسسات ملی بهداشت (GM-118176 و GM-128895)، بنیاد ولچ (C2159)، فلوشیپ‌های بنیاد نایتو و گرنت NSF REU (2150216) تأمین شده.