نانوذراتِ چربی‌دار برای درمان آلزایمر و پارکینسون: انقلاب جدید مهندسین پَن

مهندسای پَن: یه قدم رو به جلو با نانوذراتِ چربی‌دار برای درمان بیماری‌های اعصاب

مهندسای دانشگاه پنسیلوانیا یه سری تغییرات تو نانوذراتِ چربی‌دار (LNPs) که همون فناوری انقلابی پشتِ واکسن‌های mRNA کووید-۱۹ هستن، ایجاد کردن. این تغییرات باعث میشه که این ذرات بتونن از سد خونی مغزی (BBB) رد بشن و به یه نوع خاص از سلول‌ها، مثل نورون‌ها، برسن. این پیشرفت یه گام مهم به سمتِ درمان‌های جدید برای بیماری‌های اعصاب مثل آلزایمر و پارکینسون به حساب میاد.

نقشِ پپتیدها تو هدف‌گیری دقیق

تو یه مقاله‌ی جدید که تو مجله‌ی Nano Letters چاپ شده، محققان نشون دادن که چطور پپتیدها — که زنجیره‌های کوتاهِ آمینواسید هستن — میتونن به عنوان مولکول‌های هدف‌گیریِ دقیق عمل کنن و به LNPs این امکانو بدن که mRNA رو به طور اختصاصی به سلول‌های اندوتلیالی که دیواره‌ی رگ‌های خونی مغز رو پوشوندن و همچنین نورون‌ها برسونن. این پیشرفت یه گام خیلی مهمه تو تحویلِ mRNA به اون نوع از سلول‌هاست که تو درمان بیماری‌های عصبیِ تخریب‌کننده خیلی کلیدی‌ان؛ هر درمانی از این نوع باید mRNA رو برسونه به جای درستش.

کارای قبلیِ همین محققا نشون داده بود که LNPs می‌تونن از BBB عبور کنن و mRNA رو به مغز برسونن، اما تلاش نکرده بودن که مشخص کنن LNPs به کدوم سلول‌ها میرسن. مایکل جی. میچل، استاد همکارِ مهندسی زیستی و نویسنده‌ی ارشد مقاله، میگه: “مقاله اول ما طراحی نانوذراتِ چربی‌دار به عنوان یه اثباتِ مفهومی بود. ” انگار این بود که نشون بدیم می‌تونیم یه بسته رو از پنسیلوانیا به کالیفرنیا بفرستیم، ولی نمی‌دونستیم تو کالیفرنیا کجا میرسه. حالا، با استفاده از پپتیدها، می‌تونیم بسته رو به مقاصدِ خاص با ویژ‌گی‌های مشترک، مثل خونه‌ای که صندوق پستیِ قرمز داره، آدرس‌دهی کنیم.”

چالشِ دسترسی به مغز

عبور از BBB کارِ سختیه چون ساختارِ این سد طوریه که جلوی ورودِ تقریباً هر مولکول خطرناک یا خارجی رو می‌گیره، که شامل بیشترِ داروها هم میشه. مولکولای mRNA اونقدر بزرگ‌ان که نمی‌تونن از این سد رد بشن، همون‌طور که بیشترِ داروها هم نمیتونن. BBB از طرفی موادّی رو که خطرناک میدونه، فعالانه دفع میکنه. امیلی هان، دانشجوی دکتری توی آزمایشگاه میچل و نویسنده‌ی اولِ مقاله، میگه: “شما میتونید یه درمان رو مستقیماً به مغز یا نخاع تزریق کنید، اما این روش‌ها خیلی تهاجمی‌ان.” چون BBB به مولکول‌های حل‌شونده تو چربی (مثل الکل و THC، که به همین دلیله که این مواد رو مغز اثر دارن)، اجازه عبور میده، بعضی از فرمولاسیون‌های LNP که تا حدودی از همون خانواده‌ی ترکیبات چربی که توی روغن‌های روزمره هستن ساخته شدن، میتونن به یه شکل غیرمستقیم به مغز نفوذ کنن.

مقایسه‌ی پپتیدها و آنتی‌بادی‌ها

تا الان، بیشترِ تحقیقات تو زمینه‌ی هدف‌گیریِ اندامای خاص با LNPs روی ترکیبِ اونها با آنتی‌بادی‌ها متمرکز بوده، که پروتئینای بزرگی هستن که مثل برچسب‌های شناساییِ زیستی عمل می‌کنن. هان میگه: “وقتی شما آنتی‌بادی‌ها رو روی LNPs قرار میدین، احتمال داره بی‌ثبات و بزرگتر بشن، که این عبور از سد رو خیلی سخت میکنه.”

پپتیدها در مقابل آنتی‌بادی‌ها: مزایای استفاده از پپتیدها تو فرمولاسیونِ LNP

برعکسِ آنتی‌بادی‌ها که ممکنه صدها آمینو اسید داشته باشن، پپتیدها فقط دهها آمینو اسید دارن. اندازه‌ی کوچیک‌ترشون نه تنها باعث میشه که بشه تعدادِ زیادی از اونا رو روی LNPها قرار داد، بلکه هزینه‌ی تولیدشون هم کمتره. از طرفی، پپتیدها خیلی کمتر از آنتی‌بادی‌ها دُرُس میشه که تو حین فرمولاسیونِ LNP تجمع کنن یا واکنش‌های ایمنیِ ناخواسته رو بوجود بیارن.

شروعِ تحقیقات: یه برخوردِ غیرمنتظره

انتخابِ استفاده از پپتیدها با یه ملاقاتِ غیرمنتظره بینِ هان و یه خفاش که به اتاقش پرواز کرد، شروع شد. این اتفاق ممکنه اونو در معرض ویروسِ هاری قرار داده باشه. هان موقعی که داشت در مورد واکسن‌های خودش در برابر این بیماری تحقیق می‌کرد، متوجه شد که یکی از راه‌های عبورِ ویروسِ هاری از سد خونیِ مغز (BBB) از طریق گلیکوپروتئین ویروس هاریه. هان میگه: “بعدش به یکی از پپتیدهای هدف‌گیریِ خیلی امیدبخش رسیدم”، که یه مولکولی به اسم RVG29 هست، که یه بخشِ ۲۹ آمینو اسیدی از اون پروتئینه.

آزمایشِ مفهوم

برای تایید اینکه پپتیدها درست عمل می‌کنن، محققان اول باید تایید می‌کردن که اونا به LNPها چسبیدن. هان میگه: “LNPsهای ما یه مخلوطِ پیچیده‌ای از اسیدهای نوکلئیک، لیپیدها و پپتیدها هستن. ما مجبور بودیم روش‌های کمّی‌سازی رو بهینه کنیم تا پپتیدها رو از بقیه‌ی اون سیگنال‌ها تشخیص بدیم.” بعد از اینکه اونا فهمیدن که پپتیدها به LNPها چسبیدن، محققان باید مشخص می‌کردن که آیا LNPهایِ عملکردی‌شده با پپتید (pLNPها) واقعاً به اهدافِ موردنظر توی مدل‌های حیوانی رسیدن یا نه. هان میگه: “این کار واقعاً سخت بود، چون توی مغز، انواع مختلفی از سلول‌ها و مقدار زیادی چربی وجود داره که میتونه با اندازه‌گیری‌ها تداخل کنه.” هان بیشتر از شش ماه با دقت یه پروتکلی رو توسعه داد که با احتیاط بافتِ مغز رو جدا کنه، تقریباً مثل یه مکانیک که موتور رو باز میکنه.

برنامه‌های آینده

گروهِ بعدی قصد داره مشخص کنه که چه درصدی از نورون‌ها باید با pLNPها درمان بشن تا علائم به طور قابل‌توجهی کم بشن یا به طور بالقوه بیماری‌های عصبی درمان بشن. میچل میپرسه: “اگه دوباره به اون تشبیه برگردیم، آیا ما باید اینا رو به هر خونه‌ای که صندوق پستیِ قرمز داره بفرستیم یا فقط به ۱۰٪ ازشون؟ آیا ۱۰٪ از نورون‌ها کافی خواهد بود؟” جواب به این سوال به توسعه‌ی راه‌های رسوندنِ دارو که حتی کارآمدتر باشن کمک میکنه و امیدِ درمان‌های بر پایه‌ی mRNA برای بیماری‌های آلزایمر، پارکینسون و سایر بیماری‌های مغزی رو به واقعیت نزدیک‌تر میکنه.

این مطالعه توی دانشگاه پنسیلوانیا تو دانشکده‌ی مهندسی و علوم کاربردی انجام شده و توسط موسسه‌های ملی بهداشت ایالات متحده (DP2 TR002776)، بنیاد بوروز ولکام، بنیاد ملی علوم ایالات متحده (CBET-2145491) و انجمن سرطان آمریکا (RSG-22-122-01-ET) حمایت شده. از نویسندگان دیگه که تو این کار همکاری داشتن میشه به سوفیا تان، دونگیون کیم، آماندا موری، کلسه سوینگل، الکس همیلتون، کایتلین مرکشیچ، مارشال پادیا و جکولین لی از پن مهندسی و روهان پالانکی از پن مهندسی و بیمارستان کودکان فیلادلفیا اشاره کرد.