کشف‌های جدید در درمان آلزایمر، پارکینسون و زوال عقل با تکنولوژی نوین

چالش‌های پیش روی بیماری‌های عصبی-تخریبی و دستاوردهای نوین درمانی

بیماری‌هایی که با زوال تدریجی مغز مشخص میشن، به نام “نورودژنراسیون” شناخته میشن و درک و درمانشون همواره با چالش‌های بزرگی روبه‌رو بوده. این عارضه‌های شایع، میلیون‌ها بیمار و خانواده‌هاشون رو در سراسر جهان تحت تأثیر قرار میده. با وجود این، تلاش‌ها برای توسعه‌ی درمان‌های جدید اغلب نتیجه‌ای نداشته. دانشمندان در مؤسسه‌ی “سانفورد برنهام پربیس” دارن ایده‌های تازه‌ای رو برای درمان‌های آینده بررسی می‌کنن، اونم از طریق درک بهتر تأثیرات بیماری‌های نورودژنراتیو بر سلول‌های مغزی.

تحقیقاتی که تحت رهبری دکتر جرولد چون، استاد برنامه‌ی بیماری‌های تخریب‌کننده در سانفورد برنهام پربیس انجام شده، تازه‌ترین نتایجش رو در تاریخ ۱۰ دسامبر ۲۰۲۴ توی مجله‌ی “eNeuro” منتشر کرده. این تحقیق با ترکیب دو فناوری توالی‌یابی در تک‌سلول‌ها، تفاوت‌های جدیدی رو در مولکول‌های mRNA مرتبط با بیماری‌های آلزایمر (AD)، زوال عقل با اجسام لوی (DLB) و بیماری پارکینسون (PD) شناسایی کرده. ژن‌ها می‌تونن از طریق فرآیندی به اسم “اسپلیسینگ جایگزین”، بیش از یک پیام‌رسان RNA (mRNA) تولید کنن و در نتیجه، به تولید بیش از یک پروتئین منجر بشن. این mRNAهای مختلف، اصطلاحاً “ایزوفرم” نامیده می‌شن.

تیم تحقیقاتی توی این مطالعه از دو نوع توالی‌یابی RNA هسته‌ای تک‌سلولی (snRNAseq) استفاده کرد که این روش به‌دنبال یک گزارش مهم در سال 2016 از دکتر چون و همکاراش در مجله‌ی “Science” بود که به استفاده از snRNAseq توی مغز انسان پرداخته بود. دکتر چون گفت: “در حال حاضر، snRNAseq “استاندارد طلایی” برای بررسی رونوشت‌های ژنتیکی (ترانسکریپتوم) تک‌سلول‌ها در مغز انسانه.” اون ادامه داد: “به‌خاطر ترکیب پیچیده‌ی سلول‌ها توی مغز که می‌تونه هزاران اتصال داشته باشه، فناوری‌های دیگه توی تک‌سلول‌ها بیشتر در معرض آلودگی از مواد اطراف سلول قرار دارن که ما نمی‌خوایم.”

استفاده از snRNAseq این مشکل رو با جدا کردن هسته‌های هر سلول توی نمونه حل می‌کنه. بعد، دانشمندا می‌تونن ترکیب مولکول‌های RNA رو که حاوی کدهایی برای ساخت پروتئین‌های جدید هستن، تحلیل کنن. دکتر کریستین لیو، پژوهشگر پسا-دکتری در آزمایشگاه دکتر چون و نویسنده‌ی اصلی این مطالعه، گفت: “با این حال، آزمایش‌های معمول توالی‌یابی تک‌سلولی از چیزی استفاده می‌کنن که بهش “توالی‌یابی با خوانش کوتاه” می‌گن.” اون توضیح داد: “این روش، ۱۰۰ تا ۱۵۰ جفت باز رو در یک زمان می‌خونه و هر کدوم رو با یک ژنوم مرجع مقایسه می‌کنه.” این مقایسه‌ها برای نقشه‌برداری از توالی‌های کوچیک نسبت به یک توالی مرجع استفاده می‌شن. تفاوت‌ها با ژنوم مرجع به چیزی اشاره دارن که دانشمندا بهش می‌گن “واریانت”. ولی استفاده از برش‌های کوتاه‌خواندن برای بازسازی کامل، محدودیت‌هایی داره.

تحقیقات جدید در زمینه‌ی توالی‌یابی RNA و تنوع ایزوفرم‌ها

چون گفت: “توالی‌یابی کوتاه‌مدت با بعضی از انواع واریانت‌های توالی مشکل داره؛ بنابراین برای اینکه بتونیم ثبت این واریانت‌ها رو بهتر کنیم، ما همچنین از توالی‌یابی بلندمدت هم استفاده کردیم که بین ۵۰۰۰ تا ۳۰ هزار جفت باز رو در یک زمان می‌خونه و نیازی به نقشه‌برداری به ژنوم مرجع نداره.” تیم تحقیقاتی از هر دو تکنیک روی سلول‌های تک‌افتاده از نمونه‌های بافت مغزی بعد از مرگ ۲۵ اهداکننده که به بیماری‌های آلزایمر (AD)، دمانس لوی (DLB) یا پارکینسون (PD) مبتلا بودن، استفاده کردن. همچنین نمونه‌هایی از مغز اهداکنندگانی که به بیماری‌های نورودژنراتیو مبتلا نبودن، به‌عنوان “گروه کنترل” مورد استفاده قرار گرفت.

در بررسی بیش از ۱۶۵ هزار سلول، این گروه از توالی‌یابی بلندمدت هدفمند mRNA برای ۵۰ ژن که توی تحقیقات قبلی بیشترین ارتباط رو با سه بیماری نورودژنراتیو داشتن، استفاده کردن. یافته‌ها شامل کشف توالی‌های جدید mRNA از تمام ۵۰ ژن هدف بود که توی آزمایش‌های توالی‌یابی قبلی پیدا نشده بودن. لیو گفت: “با ترکیب توالی‌یابی کوتاه و بلندمدت، ما تنوع گسترده‌ای از ایزوفرم‌های mRNA رو توی این ژن‌ها پیدا کردیم، حتی در مواردی که توی داده‌های کوتاه‌مدت به‌شکل متفاوتی بیان نشده بودن.” اون اضافه کرد: “توی بعضی از این ژن‌ها، رونوشت‌های جدیدی که ما شناسایی کردیم، به‌نظر می‌رسه که اکثریت ایزوفرم‌های کل رو تشکیل می‌دن.”

چون با اشاره به مقاله‌ای که در سال ۲۰۲۱ توی مجله‌ی “PNAS” منتشر شد و گزارش داده بود که صدها هزار رونوشت جدید mRNA پیدا شده، گفت: “نتایج ما یافته‌های قبلی ما رو تقویت می‌کنه که سه‌چهارم mRNAها توی ترانسکریپتوم مغز ناشناخته بودن. ما هنوز چیزای زیادی داریم که باید درمورد این mRNAهای جدید و این‌که چجوری با بیماری تغییر می‌کنن، یاد بگیریم.”

یک سؤال دیگه برای تیم تحقیقاتی اینه که چه نوع پروتئین‌های جدیدی از این رونوشت‌ها تولید می‌شه. چون گفت: “ایزوفرم‌های جدید mRNA به‌معنای پروتئین‌های جدید بالقوه در مغزها و سلول‌های بیمار هستن که ممکنه نشان‌دهنده‌ی چیزی باشه که قبلاً نامرئی بود و الان می‌شه هدف درمانی قرارش داد تا بتونیم درمان‌هایی برای این بیماری‌های شایع و ناتوان‌کننده پیدا کنیم.”

سایر نویسنده‌های این مطالعه از مؤسسه‌ی سانفورد برنهام پریبیس شامل کریس پارک، تونی نگو، جانانی سایکومار، کارتر آر. پالمر، انیس شاهنا و ویلیام جی. رومانوف هستن. این مطالعه توسط مؤسسات ملی بهداشت (R01AG071465 و R01AG065541)، مؤسسه‌ی ملی علوم پزشکی عمومی (T32GM007752)، وزارت دفاع ایالات متحده (W81XWH-21-10642)، بنیاد بروس فورد و آن اسمیت باندی، بنیاد لری ال. هیلبلوم و مؤسسه‌ی کالیفرنیا برای پزشکی ترمیمی (EDUC4-12813-01) حمایت شده.