دانشمندان راهکاری برای بهبود واکنش به واکسن آنفولانزا یافتند

تحقیقات جدید در زمینه واکسن آنفولانزا

دانشمندان پزشکی استنفورد راهی طراحی کرده‌اند تا واکنش‌های ایمنی واکسن‌های فصلی آنفولانزا را به طور گسترده‌تری مؤثر سازند و احتمالاً ما را از واریانت‌های جدید آنفولانزا که پتانسیل پاندمی دارند، محافظت کنند. در مطالعه‌ای که قرار است در تاریخ ۲۰ دسامبر در مجله Science منتشر شود، آن‌ها نشان داده‌اند که این روش در بافت لوزه انسانی کشت شده کارایی دارد. فصل آنفولانزا در حال نزدیک شدن است و این بیماری شوخی‌بردار نیست. هر سال، ویروس آنفولانزا صدها هزار نفر را می‌کشد و میلیون‌ها نفر را به بیمارستان می‌فرستد. واکسن فصلی آنفولانزا که بسیاری از ما دریافت می‌کنیم، به منظور جلوگیری از این عواقب طراحی شده است و به سیستم ایمنی ما هشدار می‌دهد تا آمادگی بیشتری برای مقابله با ویروس پیدا کند.

نقش آنتی‌بادی‌ها در پاسخ ایمنی

یکی از اجزای کلیدی این پاسخ، توسعه آنتی‌بادی‌ها است: پروتئین‌های تخصصی که می‌توانند به طور انتخابی به ویروس هدف متصل شوند، مانند تکه‌ای از پازل که به همسایه‌اش می‌چسبد. وقتی که تناسب به اندازه کافی محکم و در مکان درست باشد، ورود ویروس به سلول‌های ما و تکثیر آن درون آن‌ها را جلوگیری می‌کند. هر واکسن کلاسیک به طور غیرتهدیدآمیز یکی یا چند ویژگی بیوشیمیایی تحریک‌کننده سیستم ایمنی یک پاتوژن، یا آنتی‌ژن‌ها را به سلول‌های مختلف سیستم ایمنی نشان می‌دهد. این سلول‌ها وظیفه دارند که آنتی‌ژن‌های خاص مربوط به پاتوژن مورد نظر را به دقت یادداشت و به خاطر بسپارند. وقتی که ویروس واقعی به وجود می‌آید، این حافظه فعال می‌شود و سلول‌های ایمنی که در حالت خواب هستند را به حرکت درمی‌آورد تا به سرعت واکنش نشان دهند و ویروس را از بین ببرند – ترجیحاً قبل از اینکه بتواند به هیچ سلولی نفوذ کند.

ویروس آنفولانزا و آنتی‌ژن‌ها

ویروس آنفولانزا با قلاب‌های مولکولی پوشیده شده است که برای چسبیدن به سلول‌های آسیب‌پذیر در راه‌های هوایی و ریه‌های ما استفاده می‌کند. این مولکول قلاب‌مانند، هموگلوبتین نام دارد و آنتی‌ژن اصلی در واکسن آنفولانزا است. واکسن استاندارد آنفولانزا شامل ترکیبی از چهار نسخه از هموگلوبتین است – یکی برای هر یک از چهار زیرنوع آنفولانزای رایج. هدف این است که ما را از هر یک از این زیرنوع‌ها که در نهایت از طریق بینی ما عبور کرده و در راه‌های هوایی ما مستقر می‌شوند، محافظت کند. با این حال، کارایی واکسن به اندازه‌ای که می‌تواند باشد بالا نیست. در سال‌های اخیر، اثربخشی آن بین حدود ۲۰٪ تا ۸۰٪ متغیر بوده است، به گفته مارک دیویس، استاد میکروبیولوژی و ایمنی‌شناسی و استاد خانواده بارت و ماریون آوری. این عمدتاً به این دلیل است که بسیاری از افراد واکسینه شده به اندازه کافی آنتی‌بادی به یکی یا چند مورد از زیرنوع‌های موجود در واکسن تولید نمی‌کنند، گفت دیویس، نویسنده ارشد مطالعه. نویسنده اصلی، وامسی مالاجوسیوولا، پژوهشگر علوم پایه در آزمایشگاه دیویس است.

چرا واکنش ایمنی ما متفاوت است؟

به طرز عجیبی، بیشتر ما تنها به یکی از زیرنوع‌ها واکنش آنتی‌بادی قوی نشان می‌دهیم، اما دیویس و همکارانش متوجه شده‌اند که چرا این اتفاق می‌افتد و راهی پیدا کرده‌اند تا سیستم ایمنی ما را وادار کنند تا به همه چهار زیرنوع واکنش آنتی‌بادی قوی نشان دهد. این می‌تواند تفاوت بزرگی در توانایی واکسن برای جلوگیری از عواقب حتی خفیف ناشی از عفونت‌های آنفولانزا ایجاد کند، چه برسد به عواقب شدیدتر.

چگونه این روش کار می‌کند؟

به طور گسترده‌ای اعتقاد بر این است که واکنش‌های ایمنی افراد تا حدی به آنچه که ایمنی‌شناسان به شوخی “گناه آنتی‌ژنی اولیه” می‌نامند، بستگی دارد. دیویس گفت: “ایده این است که اولین مواجهه ما با یک عفونت آنفولانزا ما را به واکنش به هر زیرنوعی که ویروس عفونی متعلق به آن بوده، متمایل می‌کند. مواجهه‌های بعدی با آنفولانزا، صرف نظر از اینکه کدام زیرنوع ویروسی اکنون به ما حمله می‌کند، واکنش ترجیحی یا حتی انحصاری به آن زیرنوع اول را تحریک می‌کند.” تصور می‌شد که ما از نظر ایمنی به دلیل آن اولین مواجهه، برای زندگی علامت‌گذاری شده‌ایم، صرف نظر از اینکه کدام زیرنوع اکنون ما را آزار می‌دهد. اما این درست نیست. تحلیلی که مالاجوسیوولا انجام داد نشان داد که عمدتاً ژن‌های ما، نه اولین مواجهه‌مان، سیستم‌های ایمنی ما را به واکنش آنتی‌بادی به یکی از چهار زیرنوع واکسن آنفولانزا وادار می‌کند. مالاجوسیوولا این واکنش ایمنی نابرابر به زیرنوع‌های مختلف آنفولانزا (که ایمنی‌شناسان آن را “تعصب زیرنوع” می‌نامند) را در بیشتر افراد، از جمله ۷۷٪ از دوقلوهای همسان و ۷۳٪ از نوزادان که هیچ مواجهه قبلی با ویروس آنفولانزا یا واکسن آن نداشته‌اند، پیدا کرد. گروه دیویس راهی پیدا کرده است تا سیستم‌های ایمنی ما را فریب دهد تا به همه چهار زیرنوع موجود در واکسن توجه کنند. این روش چگونه کار می‌کند؟ سلول‌های B – سلول‌های ایمنی که به عنوان کارخانه‌های تولید آنتی‌بادی بدن ما عمل می‌کنند – در انتخاب دقیق آنتی‌بادی‌هایی که تولید می‌کنند، بسیار سختگیر هستند. هر سلول B تنها یک نوع آنتی‌بادی را تولید می‌کند که به یک یا چند شکل آنتی‌ژنی خاص متناسب است.

تحقیقات جدید در زمینه واکسن آنفولانزا

سلول‌های B در انتخاب آنتی‌ژن‌هایی که به آن‌ها توجه می‌کنند، بسیار حساس هستند؛ به عبارت دیگر، آنتی‌ژنی که آنتی‌بادی‌های سلول B به آن متصل شده‌اند. وقتی این آنتی‌ژن به سلول B می‌رسد، آن را شناسایی کرده و بلعیده می‌شود. این مرحله اول است. سپس، سلول B آنتی‌ژن را به تکه‌های کوچکی به نام پپتیدها تقسیم کرده و آن‌ها را بر روی سطح خود برای بررسی توسط سلول‌های ایمنی دیگر به نام سلول‌های T کمک‌کننده نمایش می‌دهد. این سلول‌ها نیز در انتخاب خود بسیار دقیق هستند. یک سلول T کمک‌کننده تنها بر روی سلول‌های B که پپتیدهای مشتق از آنتی‌ژن خاصی را نمایش می‌دهند، تأثیر می‌گذارد و این کار را تنها زمانی انجام می‌دهد که آن پپتید در یکی از جعبه‌های مولکولی خاصی که سلول‌های B تولید می‌کنند، قرار گیرد. اما پپتیدهای مختلف نیاز به جعبه‌های مختلف دارند و بسته به شانس ژنتیکی، مجموعه این جعبه‌های تخصصی در افراد مختلف متفاوت است. به طوری که بسیاری از ما جعبه‌هایی داریم که با پپتیدهای یک زیرنوع آنفولانزا مطابقت دارد، اما تعداد کمتری از آن‌ها با پپتیدهای زیرنوع‌های دیگر مطابقت دارد.

فرمولاسیون واکسن آنفولانزا

در فرمولاسیون استاندارد واکسن آنفولانزا، چهار آنتی‌ژن مربوط به چهار زیرنوع رایج به صورت ذرات جداگانه در یک مخلوط ارائه می‌شوند. برای غلبه بر تمایل به یک زیرنوع خاص، دیویس، مالاجوسیوولا و همکارانشان همه چهار آنتی‌ژن را به هم متصل کردند. آن‌ها واکسنی طراحی کردند که در آن چهار نوع هم‌اگلوتینین به صورت شیمیایی بر روی یک چارچوب مولکولی متصل شده‌اند. به این ترتیب، هر سلول B که یکی از چهار نوع هم‌اگلوتینین واکسن را شناسایی کرده و شروع به بلعیدن آن می‌کند، در نهایت تمام چارچوب را بلعیده و تکه‌هایی از همه چهار آنتی‌ژن را بر روی سطح خود نمایش می‌دهد و سیستم ایمنی را متقاعد می‌کند که به همه آن‌ها واکنش نشان دهد، با وجود اینکه تمایل به واکنش به یک نوع خاص دارد. این فرایند که سلول‌های B را به “خوردن سبزیجات” خود – یعنی بلعیدن همه چهار زیرنوع هم‌اگلوتینین به جای تنها یکی که خوشمزه‌تر است – مجبور می‌کند، به طور مؤثری تعداد سلول‌های B را که پپتیدهای مشتق از هم‌اگلوتینین از هر زیرنوع را بر روی سطح خود نمایش می‌دهند، افزایش می‌دهد، هرچند که هنوز هم نسبت آن‌ها تحت تأثیر موجودی نامتعادل جعبه‌های مولکولی سلول‌های B قرار دارد.

تست واکسن بر روی ارگانوئیدهای لوزه انسانی

دیویس، مالاجوسیوولا و همکارانشان ساختار واکسن چهار آنتی‌ژنی خود را با قرار دادن آن در کشت‌های حاوی ارگانوئیدهای لوزه انسانی آزمایش کردند – بافت لنفاوی زنده‌ای که از لوزه‌های استخراج شده از بیماران مبتلا به التهاب لوزه به دست آمده و سپس تجزیه شده است. در یک ظرف آزمایشگاهی، این بافت به طور خودبه‌خود به کره‌های کوچک لوزه‌ای بازسازی می‌شود که هر کدام مانند یک غده لنفاوی عمل می‌کنند – محیط ایده‌آل برای تولید آنتی‌بادی. به طور قطع، سلول‌های B در این ارگانوئیدها که هر یک از چهار مولکول هم‌اگلوتینین متصل شده را شناسایی کردند، تمام چارچوب را بلعیده و احتمالاً تکه‌هایی از همه چهار زیرنوع را نمایش می‌دهند و به این ترتیب، تعداد بیشتری از سلول‌های T کمک‌کننده را برای آغاز فعال‌سازی خود جذب می‌کنند. نتیجه این کار پاسخ‌های قوی آنتی‌بادی به همه چهار نوع آنفولانزا بود.

نگرانی‌ها درباره آنفولانزای پرندگان

نگرانی‌های زیادی درباره یک زیرنوع ویروسی وجود دارد که می‌تواند باعث پاندمی بعدی ویرانگر شود: یعنی آنفولانزای پرندگان، که به تازگی در فاضلاب و شیر در کالیفرنیا، تگزاس و دیگر نقاط ایالات متحده شناسایی شده است. در حالی که این نوع آنفولانزا هنوز قادر به انتقال آسان بین انسان‌ها نیست، اما ممکن است دچار جهش شود و این توانایی را به دست آورد و بنابراین به عنوان یک خطر بزرگ در انتظار به شمار می‌آید. دانشمندان همچنین نشان دادند که می‌توانند پاسخ آنتی‌بادی به آنفولانزای پرندگان را با واکسینه کردن ارگانوئیدهای لوزه با یک ساختار پنج آنتی‌ژنی که چهار آنتی‌ژن فصلی را به هم متصل می‌کند، به طور قابل توجهی افزایش دهند، در مقایسه با پاسخ ضعیفی که هنگام واکسینه کردن با تنها هم‌اگلوتینین آنفولانزای پرندگان یا ترکیب آن با چهار آنتی‌ژن فصلی در ساختارهای مختلف به دست می‌آید. دیویس گفت: “غلبه بر تمایل به یک زیرنوع خاص به این روش می‌تواند منجر به یک واکسن آنفولانزا بسیار مؤثرتر شود که حتی به زیرنوع‌های مسئول آنفولانزای پرندگان نیز گسترش یابد.” او افزود: “آنفولانزای پرندگان می‌تواند به احتمال زیاد در ایجاد پاندمی ویروسی بعدی ما نقش داشته باشد.”

حقایق و همکاری‌ها

دیویس و مالاجوسیوولا به عنوان مخترعان مشترک در یک پتنت که دفتر فناوری استنفورد برای مالکیت معنوی مربوط به روش‌شناسی آنتی‌ژن متصل شده آن‌ها ثبت کرده است، شناخته می‌شوند. محققان از کالج پزشکی دانشگاه سینسیناتی نیز در این کار مشارکت داشتند. این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت (کمک‌های ۵U19AI090019، ۵U19AI057229، ۵U01AI144673، ۷۵N93019C00051 و U01AI144616) و مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز تأمین مالی شده است.