کرم واکسن: انقلاب بی‌سوزن با باکتری‌های پوستی! 😱💉

از واکسن تا کرم: یه آینده‌ی بی‌سوزن

تصور کن یه دنیا که توش واکسن به جای اون سوزنی که یه پرستار باید بزنه تو عضله‌ت، یه کرمه که می‌مالی رو پوستت. حتی بهتر از این، این روش اصلا درد نداره و خبری از تب، ورم، قرمزی یا درد تو بازوت نیست. لازم نیست تو صف‌های طولانی منتظر بمونی یا کلی پول بدی. این چشم‌اندازیه که ممکنه تبدیل به واقعیت بشه، با توجه به تحقیقات دانشمندان دانشگاه استنفورد که یه نوع باکتری رو به کار بردن که رو پوست تقریبا همه‌ی آدم‌های روی زمین زندگی می‌کنه.

مایکل فیچباخ، استاد مهندسی زیستی و دکتری تخصصی، می‌گه: «همه‌ی ما از سوزن متنفریم – همه‌مون.» و اضافه می‌کنه: «من آدمی رو پیدا نکردم که از جایگزین کردن یه آمپول با یه کرم خوشش نیاد.»

چرا پوست جای خوبی برای زندگی نیست

به گفته‌ی فیچباخ، پوست جای مناسبی برای زندگی نیست. توضیح می‌ده: «اینجا خیلی خشکه، برای بیشتر موجودات تک‌سلولی خیلی شوره و غذا هم کم پیدا می‌شه. نمی‌تونم تصور کنم چیزی بخواد اونجا زندگی کنه.» اما خب، بعضی میکروب‌ها به این شرایط عادت کردن. یکی از اونا استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس هست که یه نوع باکتری معمولا بی‌ضرره که رو پوست زندگی می‌کنه.

فیچباخ می‌گه: «این باکتری‌ها تو هر فولیکول موی تقریباً هر آدمی رو کره‌ی زمین زندگی می‌کنن.» و اضافه می‌کنه که شاید ایمنی‌شناس‌ها به این باکتری‌های مهمون پوست ما توجه نکردن، چون به نظر نمی‌رسه به سلامتی‌مون کمک کنن. میگه: «ما فقط فکر می‌کردیم اونجا اتفاق خاصی نمیفته.» اما این فرض اشتباه بوده.

یه جواب ایمنی غیرمنتظره

تو سال‌های اخیر، فیچباخ و همکاراش کشف کردن که سیستم ایمنی نسبت به S. epidermidis خیلی تهاجمی‌تر از اونچه که انتظار داشتیم واکنش نشون می‌ده. تو یه مطالعه که قرار بود ۱۱ دسامبر تو مجله‌ی Nature چاپ بشه، فیچباخ و همکاراش رو یه بخش مهم از پاسخ ایمنی تمرکز کردن – تولید آنتی‌بادی‌ها. این پروتئین‌های تخصصی می‌تونن به ویژگی‌های بیوشیمیایی خاص میکروب‌های مهاجم بچسبن و معمولا نمی‌ذارن وارد سلول‌ها بشن یا بدون دردسر تو جریان خون حرکت کنن و برن جاهایی که نباید برن.

آنتی‌بادی‌های هر فرد خیلی انتخاب‌گر هستن و هر مولکول آنتی‌بادی معمولا به یه ویژگی بیوشیمیایی خاص که مربوط به یه نوع یا سویه‌ی میکروبی خاصه، هدف می‌گیره. فیچباخ و دژن بوسباین، که دکتری تخصصی داره و به‌ترتیب نویسنده‌ی ارشد و نویسنده‌ی اصلی این مطالعه‌ان، می‌خواستن بدونن: آیا سیستم ایمنی یه موش که پوستش معمولا S. epidermidis توش نیست، اگه این میکرواُرگانیسم اونجا ظاهر بشه، بهش آنتی‌بادی می‌ده؟

آزمایش‌های آسون، ولی شگفت‌انگیز

آزمایش‌های اولیه که بوسباین انجام داد، ساده بودن: یه پد پنبه‌ای رو فرو کن تو یه ویال که S. epidermidis توش بود. پد رو آروم بکش رو سر یه موش معمولی – لازم نبود موهاشو بزنن یا بشورن یا تمیز کنن – و موش رو برگردونن تو قفسش. تو شش هفته‌ی بعدی، خون می‌گرفتن و می‌پرسیدن: آیا سیستم ایمنی اون موش، آنتی‌بادی‌هایی تولید کرده که به S. epidermidis بچسبن؟

پاسخ آنتی‌بادی موش‌ها به S. epidermidis «شگفت‌انگیز» بود، به گفته‌ی فیچباخ. گفت: «میزان آنتی‌بادی‌ها آروم آروم زیاد شد، بعد یه ذره بیشتر – و بعدش خیلی بیشتر.» تو شش هفته، به غلظتی رسیدن که از یه واکسناسیون معمولی انتظار می‌رفت – و تو همون سطح باقی موندن. گفت: «انگار موش‌ها واکسینه شده بودن.» پاسخ آنتی‌بادی‌شون به همون اندازه قوی و اختصاصی بود که انگار به یه پاتوژن واکنش نشون می‌دادن.

واکنش ایمنی تو آدم‌ها

فیچباخ گفت: «به نظر می‌رسه همین اتفاق به طور طبیعی تو آدم‌ها هم داره می‌افته.» و اضافه کرد: «ما از اهداکننده‌های انسانی خون گرفتیم و دیدیم که میزان آنتی‌بادی‌های توی خونشون که به S. epidermidis مربوط می‌شد، به اندازه‌ی هر چیزی بود که ما معمولا واکسن می‌زنیم.» این موضوع گیج‌کننده است. گفت: «واکنش شدید ایمنی ما به این باکتری‌های هم‌زیستی که اونور یه سد ضد میکروبی مهم به اسم پوست قرار دارن، اصلا به نظر هدف خاصی نداره.»

چرا این اتفاق می‌افته؟

شاید این برگرده به یه جمله‌ای که یه شاعر اوایل قرن بیستم، رابرت فراست گفته: «دیوارهای خوب، همسایه‌های خوبی می‌سازن.» فیچباخ گفت: «بیشتر مردم فکر می‌کردن که این دیوار، پوسته.» اما اضافه کرد: «این دیوار خیلی هم بی‌نقص نیست. اگه سیستم ایمنی کمک نکنه، زود خراب می‌شه.» گفت: «بهترین دیوار، همون آنتی‌بادی‌ها هستن. اونا راهی از طرف سیستم ایمنی هستن که از ما در برابر بریدگی‌ها، خراش‌ها و زخم‌هایی که تو زندگی روزمره‌مون پیش میاد، محافظت می‌کنن.»

واکنش آنتی‌بادی به یه پاتوژن عفونی، فقط وقتی شروع می‌شه که پاتوژن وارد بدن بشه، ولی واکنش به S. epidermidis پیشگیرانه است و قبل از اینکه مشکلی پیش بیاد اتفاق میفته. به این ترتیب، سیستم ایمنی می‌تونه در صورت نیاز واکنش نشون بده – مثلا وقتی پوست پاره می‌شه و باکتری‌های معمولا بی‌ضرر وارد می‌شن و می‌خوان از طریق جریان خونمون عبور کنن.

ساخت یه واکسن زنده

قدم به قدم، تیم فیچباخ، S. epidermidis رو تبدیل به یه واکسن زنده و قابل استفاده روی پوست کردن.

پروتئین Aap و واکنش ایمنی بدن

محقق‌ها متوجه شدن که یکی از بخش‌های باکتری S. epidermidis که تاثیر زیادی تو تحریک یه واکنش ایمنی قوی داره، پروتئینی به اسم Aap هستش. این ساختار بزرگه، و یه چیزی تو مایه‌های درختیه که پنج برابر یه پروتئین معمولی اندازه داره و از دیواره‌ی سلولی باکتری بیرون زده. اونا معتقدن که این پروتئین ممکنه بعضی از تکه‌های بیرونی خودش رو به سلول‌های نگهبان سیستم ایمنی که به طور دوره‌ای از طریق پوست رد می‌شن، نشون می‌ده. این سلول‌ها از فولیکول‌های مو نمونه‌برداری می‌کنن و از هر چیزی که تو «برگ‌های» Aap توی تکونه، نمونه می‌گیرن و به بقیه سلول‌های ایمنی نشون می‌دن تا واکنش آنتی‌بادی مناسب رو برای مقابله با اون ماده ایجاد کنن.

فیشباخ یکی از نویسنده‌های مطالعه‌ایِ که به رهبری یاسمین بلکاید، مدیر مؤسسه پاستور و یکی دیگه از نویسنده‌های این مقاله انجام شده. این مطالعه تو همون شماره از Nature منتشر می‌شه. این تحقیق که همکاری با اون توش انجام شده، سلول‌های نگهبان ایمنی به اسم سلول‌های لانگرهانس رو شناسایی می‌کنه که به بقیه بخش‌های سیستم ایمنی درباره‌ی وجود S. epidermidis تو پوست هشدار می‌دن.

تاثیر Aap رو تولید آنتی‌بادی‌ها

Aap نه‌تنها باعث افزایش آنتی‌بادی‌های خون‌ساز به اسم IgG می‌شه، بلکه آنتی‌بادی دیگه‌ای هم به اسم IgA رو تحریک می‌کنه که به بافت‌های مخاطی بینی و ریه‌ها می‌چسبن. فیشباخ گفت: «ما داریم IgA تو بینی موش‌ها درست می‌کنیم. پاتوژن‌های تنفسی که باعث سرماخوردگی، آنفولانزا و COVID-19 می‌شن، معمولا از راه بینی وارد بدن ما می‌شن. واکسن‌های معمولی نمی‌تونن جلوی اینو بگیرن. اونا فقط وقتی کار می‌کنن که پاتوژن وارد خون بشه. بهتره از همون اول جلوی ورودش رو بگیریم.»

بعد از اینکه Aap به عنوان هدف اصلی آنتی‌بادی‌ها شناسایی شد، دانشمندا دنبال یه راهی برای استفاده ازش گشتن. فیشباخ گفت: «دژنت یه مهندسی هوشمندانه‌ای انجام داد. اون ژن کدکننده یه تیکه‌ای از سم کزاز رو با ژن کدکننده یه جزء که معمولا تو این پروتئین بزرگ درختی نمایش داده می‌شه، عوض کرد. الان این تیکه – یه تیکه‌ی بی‌ضرر از یه پروتئین باکتریایی خیلی سمی – تو حال تکونه.»

آزمایش‌ها و نتایج

آیا سیستم ایمنی موش‌ها اینو «می‌بینه» و یه واکنش آنتی‌بادی خاص بهش نشون می‌ده؟ محقق‌ها آزمایش «فرو بردن و بعد پد کشیدن» رو تکرار کردن، این بار با استفاده از S. epidermidis دست‌نخورده یا S. epidermidis مهندسی شده که کدکننده تیکه‌ی سم کزاز بود. اونا تو شش هفته چند بار این آزمایش رو انجام دادن. موش‌هایی که با S. epidermidis مهندسی شده پد کشیده بودن، ولی بقیه نه، میزان خیلی بالایی از آنتی‌بادی‌هایی که سم کزاز رو هدف می‌گرفتن، تولید کردن. وقتی محقق‌ها بعدش به موش‌ها دوزهای کشنده‌ای از سم کزاز تزریق کردن، همه‌ی موش‌های دریافت‌کننده‌ی S. epidermidis طبیعی مردن؛ ولی موش‌هایی که نسخه‌ی تغییر داده شده رو دریافت کرده بودن، بدون هیچ علامتی باقی موندن.

یه آزمایش مشابه که توش محقق‌ها ژن سم دیفتری رو به جای سم کزاز تو «پخش‌کننده‌ی کاست» Aap گذاشتن، هم باعث ایجاد غلظت‌های بالایی از آنتی‌بادی‌ها شد که سم دیفتری رو هدف می‌گرفتن. دانشمندا در نهایت فهمیدن که می‌تونن بعد از فقط دو یا سه بار تزریق، واکنش‌های آنتی‌بادی نجات‌دهنده‌ای رو تو موش‌ها ایجاد کنن. اونا همچنین نشون دادن که با کلونیزه کردن موش‌های خیلی جوون با S. epidermidis، وجود قبلی باکتری روی پوست این موش‌ها (که تو آدم‌ها معموله، ولی تو موش‌ها نه) تاثیری رو توانایی درمان تجربی در تحریک یه واکنش آنتی‌بادی قوی نداشت. فیشباخ گفت: «این نشون می‌ده که کلونیزاسیون تقریباً 100 درصدی پوست ما توسط S. epidermidis نباید مشکلی برای استفاده از این ساختار تو آدم‌ها ایجاد کنه.»

تغییر رویکرد و نتایج جدید

تو یه تغییر رویکرد، محقق‌ها تیکه‌ی سم کزاز رو تو یه بیوراکتور تولید کردن و بعدش به طور شیمیایی اون رو به Aap وصل کردن تا روی سطح S. epidermidis قرار بگیره. فیشباخ از این قضیه تعجب کرد که این کار باعث ایجاد یه واکنش آنتی‌بادی خیلی قوی شد. فیشباخ اولش استدلال کرده بود که تعداد سم متصل شده به سطح با هر تقسیم باکتری کم می‌شه و آروم آروم واکنش ایمنی رو کم می‌کنه. ولی برعکسش اتفاق افتاد. استفاده‌ی موضعی از این باکتری به اندازه‌ای آنتی‌بادی تولید کرد که موش‌ها رو از شش برابر دوز کشنده‌ی سم کزاز محافظت کرد. فیشباخ گفت: «ما می‌دونیم که این تو موش‌ها جواب می‌ده. مرحله‌ی بعدی اینه که نشون بدیم تو میمون‌ها هم کار می‌کنه. این کاریه که ما انجام می‌دیم.»

اگه همه چی خوب پیش بره، اون انتظار داره که این روش واکسیناسیون تو دو یا سه سال وارد آزمایش‌های بالینی بشه. گفت: «ما فکر می‌کنیم این برای ویروس‌ها، باکتری‌ها، قارچ‌ها و انگل‌های تک‌سلولی جواب می‌ده. بیشتر واکسن‌ها حاوی موادی هستن که واکنش التهابی رو تحریک می‌کنن و باعث می‌شن یه کم احساس بیماری داشته باشی. این باکتری‌ها این کار رو نمی‌کنن. ما انتظار داریم که هیچ التهابی رو تجربه نکنید.»

محقق‌ها از دانشگاه کالیفرنیا، دیویس؛ مؤسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی؛ مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی؛ و مؤسسه ملی آرتریت و بیماری‌های عضلانی و پوستی تو این کار مشارکت داشتن. این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت (گرنت‌های 5R01AI175642-02، 1K99AI180358-01A1، P51OD0111071 و F32HL170591-01)، بنیاد خیریه لئونام و هری بی. هلمزلی، Chan Zuckerberg Biohub، بنیاد بیل و ملیندا گیتس، Open Philanthropy و ابتکار درمان‌های میکروبیوم استنفورد تأمین مالی شده است.

“`