راهکار جدید دانشمندان برای افزایش تأثیر واکسن آنفلوآنزا

تحقیقات جدید در زمینه واکسن آنفولانزا

دانشمندان پزشکی استنفورد راهی طراحی کرده‌اند که می‌تواند واکسن‌های فصلی آنفولانزا را به طور گسترده‌تری مؤثر کند و احتمالاً ما را از واریانت‌های جدید آنفولانزا که پتانسیل پاندمی دارند، محافظت کند. در مطالعه‌ای که قرار است در تاریخ ۲۰ دسامبر در نشریه Science منتشر شود، آن‌ها نشان داده‌اند که این روش در بافت لوزه‌های انسانی کشت‌شده کار می‌کند.

فصل آنفولانزا و اهمیت واکسن

فصل آنفولانزا در راه است و این بیماری شوخی‌بردار نیست. هر سال، ویروس آنفولانزا صدها هزار نفر را می‌کشد و میلیون‌ها نفر را به بیمارستان می‌فرستد. واکسن فصلی آنفولانزا که بسیاری از ما دریافت می‌کنیم، به منظور جلوگیری از این عواقب طراحی شده است. هدف این واکسن این است که به سیستم ایمنی ما هشدار دهد و آمادگی آن را برای مقابله با ویروس افزایش دهد.

یک جزء کلیدی در این پاسخ، توسعه آنتی‌بادی‌ها است: پروتئین‌های خاصی که می‌توانند به طور انتخابی به ویروس هدف متصل شوند، مانند تکه‌ای از یک پازل که به همسایه‌اش می‌چسبد. زمانی که این اتصال به اندازه کافی محکم و در مکان مناسب باشد، از ورود ویروس به سلول‌های ما و تکثیر آن درون آن‌ها جلوگیری می‌کند.

نحوه عملکرد واکسن آنفولانزا

هر واکسن کلاسیک به طور غیرتهدیدآمیز، یکی یا چند ویژگی بیوشیمیایی تحریک‌کننده سیستم ایمنی یک پاتوژن، یا آنتی‌ژن‌ها، را به سلول‌های مختلف سیستم ایمنی نمایش می‌دهد. این سلول‌ها موظف‌اند که آنتی‌ژن‌های خاص متعلق به پاتوژن هدف را به دقت یادداشت و به خاطر بسپارند. زمانی که ویروس واقعی وارد بدن می‌شود، این حافظه فعال می‌شود و سلول‌های ایمنی خوابیده را به تحرک درمی‌آورد تا به سرعت واکنش نشان دهند و ویروس را قبل از اینکه بتواند به سلول‌ها نفوذ کند، از بین ببرند.

ویروس آنفولانزا با مولکول‌های قلاب‌مانند پوشیده شده است که از آن‌ها برای چسبیدن به سلول‌های آسیب‌پذیر در مجاری تنفسی و ریه‌های ما استفاده می‌کند. این مولکول قلاب‌مانند که هم‌اگلوترین نام دارد، آنتی‌ژن اصلی در واکسن آنفولانزا است. واکسن استاندارد آنفولانزا شامل ترکیبی از چهار نوع هم‌اگلوترین است که هر کدام مربوط به یکی از چهار زیرنوع رایج آنفولانزا هستند. هدف این است که ما را از هر یک از این زیرنوع‌ها که ممکن است به مجاری تنفسی ما نفوذ کند، محافظت کند.

چالش‌های واکسن آنفولانزا

با این حال، اثربخشی واکسن به اندازه‌ای که می‌تواند باشد، بالا نیست. در سال‌های اخیر، اثربخشی آن بین حدود ۲۰٪ تا ۸۰٪ متغیر بوده است، به گفته مارک دیویس، استاد میکروبیولوژی و ایمنی‌شناسی و استاد خانواده بارت و ماریون آوری در ایمنی‌شناسی. این موضوع عمدتاً به این دلیل است که بسیاری از افرادی که واکسن دریافت کرده‌اند، نتوانسته‌اند به اندازه کافی آنتی‌بادی به یکی یا چند مورد از زیرنوع‌های موجود در واکسن تولید کنند.

دیویس، نویسنده ارشد این مطالعه، گفت که به طور عجیب، بیشتر ما تنها به یکی از این زیرنوع‌ها پاسخ آنتی‌بادی قوی نشان می‌دهیم. اما او و همکارانش متوجه شده‌اند که چرا این اتفاق می‌افتد و راهی یافته‌اند که سیستم ایمنی ما را مجبور کند تا به همه چهار زیرنوع واکنش قوی آنتی‌بادی نشان دهد. این می‌تواند تفاوت بزرگی در توانایی واکسن برای جلوگیری از عواقب حتی خفیف ناشی از عفونت‌های آنفولانزا ایجاد کند، چه رسد به عواقب شدیدتر.

چگونه این روش کار می‌کند

به طور گسترده‌ای اعتقاد بر این است که پاسخ‌های ایمنی افراد تا حدی به آنچه ایمنی‌شناسان به شوخی “گناه آنتی‌ژنی اولیه” می‌نامند، بستگی دارد. دیویس گفت: “ایده این است که اولین مواجهه ما با عفونت آنفولانزا ما را مستعد می‌کند تا به هر زیرنوعی که ویروس عفونی متعلق به آن است، پاسخ دهیم. مواجهه‌های بعدی با آنفولانزا، صرف‌نظر از اینکه کدام زیرنوع اکنون به ما حمله می‌کند، پاسخ ترجیحی یا حتی انحصاری به آن زیرنوع اول را تحریک می‌کند.”

این تصور وجود داشته است که ما از نظر ایمنی به دلیل آن مواجهه اولیه، برای زندگی علامت‌گذاری شده‌ایم، صرف‌نظر از اینکه اکنون کدام زیرنوع ما را آزار می‌دهد. اما این درست نیست. تحلیلی که توسط مالاجوسیوولا انجام شده نشان داده است که بیشتر ژن‌های ما، نه اولین مواجهه‌مان، سیستم ایمنی ما را به سمت تولید آنتی‌بادی به یکی از چهار زیرنوع واکسن آنفولانزا سوق می‌دهند.

مالاجوسیوولا این پاسخ ایمنی نامتوازن به زیرنوع‌های مختلف آنفولانزا (که ایمنی‌شناسان آن را “تعصب زیرنوع” می‌نامند) را در بیشتر افراد، از جمله ۷۷٪ از دوقلوهای همسان و ۷۳٪ از نوزادان که هیچ مواجهه قبلی با ویروس آنفولانزا یا واکسن آن نداشته‌اند، پیدا کرده است. گروه دیویس راهی یافته‌اند که سیستم ایمنی ما را فریب دهد تا به همه چهار زیرنوع موجود در واکسن توجه کند. نحوه عملکرد این روش به این صورت است که سلول‌های B – سلول‌های ایمنی که به عنوان کارخانه‌های تولید آنتی‌بادی در بدن ما عمل می‌کنند – بسیار دقیق هستند و تنها نوع خاصی از آنتی‌بادی را تولید می‌کنند که به یک یا تعداد کمی از اشکال آنتی‌ژنی متناسب است.

تحقیقات جدید در زمینه واکسن آنفولانزا

سلول‌های B در انتخاب آنتی‌ژن‌هایی که به آن‌ها توجه می‌کنند، بسیار وسواس دارند. به عبارت دیگر، آنتی‌ژنی که آنتی‌بادی‌های سلول B به آن می‌چسبند، دقیقاً همان آنتی‌ژن است. زمانی که این آنتی‌ژن به سلول B می‌رسد، آن را شناسایی کرده و به سرعت جذب می‌کند. این مرحله اول است. در مرحله بعد، سلول B آنتی‌ژن را به نوارهای کوچکی به نام پپتیدها تقسیم می‌کند و آن‌ها را بر روی سطح خود برای بررسی سلول‌های ایمنی دیگر، به نام سلول‌های T کمک‌کننده، نمایش می‌دهد. این سلول‌ها نقش حیاتی در تبدیل سلول‌های B که آنتی‌ژن را نمایش می‌دهند به سلول‌های B تولیدکننده آنتی‌بادی دارند.

سلول‌های T کمک‌کننده نیز به اندازه سلول‌های B در انتخاب پپتیدها حساس هستند. یک سلول T کمک‌کننده تنها بر روی سلول‌های B که پپتیدهای مشتق از آنتی‌ژن خاصی را نمایش می‌دهند، تأثیر می‌گذارد و این کار را تنها زمانی انجام می‌دهد که آن پپتید توسط یکی از جعبه‌های مولکولی خاصی که سلول‌های B در انواع مختلف تولید می‌کنند، در دسترس باشد. اما پپتیدهای مختلف به جعبه‌های مختلف نیاز دارند. بسته به شانس ژنتیکی، مجموعه این جعبه‌های خاص در افراد مختلف متفاوت است، به طوری که بسیاری از ما جعبه‌هایی داریم که با پپتیدهای یک زیرنوع آنفولانزا مطابقت دارد، اما تعداد کمتری از آن‌ها با پپتیدهای زیرنوع دیگر مطابقت دارند.

طراحی واکسن جدید

در فرمولاسیون استاندارد واکسن آنفولانزا، چهار آنتی‌ژن مربوط به چهار زیرنوع رایج به صورت ذرات جداگانه در یک مخلوط ارائه می‌شوند. برای غلبه بر تعصب زیرنوع، دیویس، مالاجوسیوولا و همکارانشان همه چهار آنتی‌ژن را به هم متصل کردند. آن‌ها واکسنی طراحی کردند که در آن چهار نوع هم‌اگلوتینین به صورت شیمیایی بر روی یک چارچوب مولکولی به هم پیوسته‌اند. به این ترتیب، هر سلول B که یکی از چهار نوع هم‌اگلوتینین واکسن را شناسایی کرده و شروع به جذب آن می‌کند، در نهایت تمام چارچوب را می‌بلعد و تکه‌هایی از هر چهار آنتی‌ژن را بر روی سطح خود نمایش می‌دهد. این امر سیستم ایمنی را متقاعد می‌کند تا به همه آن‌ها واکنش نشان دهد، حتی با وجود اینکه تمایل کمتری به این کار دارد.

اجبار سلول‌های B به “خوردن سبزیجات خود” — یعنی جذب همه چهار زیرنوع هم‌اگلوتینین به جای تنها یکی که خوشمزه‌تر است — به طور مؤثری تعداد سلول‌های B که پپتیدهای مشتق از هم‌اگلوتینین از هر زیرنوع را بر روی سطح خود نمایش می‌دهند، افزایش می‌دهد، هرچند هنوز هم نسبت آن‌ها تحت تأثیر موجودی نامتعادل مولکول‌های جعبه است. این امر به نوبه خود باعث می‌شود که سلول‌های T کمک‌کننده بسیار بیشتر به نمونه‌ای از آنتی‌ژنی که دوست دارند، برخورد کنند. آن‌ها فعال می‌شوند، شروع به تکثیر می‌کنند و به دنبال هر سلول B که آن آنتی‌ژن را نمایش می‌دهد، می‌روند و تولید آنتی‌بادی را در آن‌ها تحریک می‌کنند. این سلول‌های B انتخاب شده نیز تکثیر می‌شوند و در نهایت منجر به تولید انبوه آنتی‌بادی‌هایی می‌شوند که احتمالاً می‌توانند ویروس آنفولانزا را متوقف کنند، هرچند که زیرنوع آن چه باشد.

آزمایش واکسن بر روی ارگانوئیدهای لوزه انسانی

دیویس، مالاجوسیوولا و همکارانشان ساختار واکسن چهار آنتی‌ژنی خود را با قرار دادن آن در کشت‌هایی حاوی ارگانوئیدهای لوزه انسانی آزمایش کردند. این بافت زنده که از لوزه‌های بیماران مبتلا به التهاب لوزه استخراج و سپس تجزیه شده، به طور خودبه‌خود به شکل کره‌های کوچک لوزه بازسازی می‌شود. هر یک از این کره‌ها مانند یک غدد لنفاوی عمل می‌کند و محیط ایده‌آلی برای تولید آنتی‌بادی فراهم می‌کند. به طور قطع، سلول‌های B در این ارگانوئیدها که هر یک از چهار مولکول هم‌اگلوتینین متصل شده را شناسایی کردند، تمام چارچوب را بلعیدند و احتمالاً تکه‌هایی از همه چهار زیرنوع را نمایش دادند و به این ترتیب تعداد بیشتری از سلول‌های T کمک‌کننده را برای شروع فعال‌سازی خود جذب کردند. نتیجه این کار پاسخ‌های قوی آنتی‌بادی به همه چهار سویه آنفولانزا بود.

نگرانی‌ها درباره آنفولانزای پرندگان

نگرانی‌های زیادی درباره یک سویه ویروسی وجود دارد که می‌تواند باعث پاندمی بعدی ویرانگر شود: به ویژه آنفولانزای پرندگان که اخیراً در فاضلاب و شیر در کالیفرنیا، تگزاس و دیگر نقاط ایالات متحده شناسایی شده است. در حالی که این نوع آنفولانزا هنوز قادر به انتقال آسان بین انسان‌ها نیست، اما ممکن است جهش یابد تا این قابلیت را پیدا کند و به همین دلیل به عنوان یک خطر بزرگ در انتظار شناخته می‌شود. دانشمندان همچنین نشان دادند که می‌توانند پاسخ آنتی‌بادی به آنفولانزای پرندگان را به طور قابل توجهی با واکسیناسیون ارگانوئیدهای لوزه با یک ساختار پنج آنتی‌ژنی که چهار آنتی‌ژن فصلی را به هم متصل می‌کند و هم‌اگلوتینین آنفولانزای پرندگان را شامل می‌شود، تقویت کنند، در حالی که پاسخ ضعیفی در واکسیناسیون با تنها هم‌اگلوتینین آنفولانزای پرندگان یا ترکیب آن با چهار آنتی‌ژن فصلی در ساختارهای مختلف مشاهده شد.

دیویس گفت: “غلبه بر تعصب زیرنوع به این روش می‌تواند منجر به واکسن آنفولانزای بسیار مؤثرتری شود که حتی شامل سویه‌های مسئول آنفولانزای پرندگان نیز می‌شود.” او افزود: “آنفولانزای پرندگان به احتمال زیاد می‌تواند پاندمی ویروسی بعدی ما را ایجاد کند.”

دیویس و مالاجوسیوولا به عنوان مخترعان مشترک در یک پتنت که دفتر فناوری استنفورد برای مالکیت معنوی مربوط به روش‌شناسی آنتی‌ژن متصل شده آن‌ها ثبت کرده است، حضور دارند. محققان دانشگاه سینسیناتی نیز در این کار مشارکت داشته‌اند. این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت (گرنت‌های ۵U19AI090019، ۵U19AI057229، ۵U01AI144673، ۷۵N93019C00051 و U01AI144616) و مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز تأمین مالی شده است.