آنتی‌ویروس‌های جدید: راه نجات از پاندمی‌های آینده!

ورود پاکسلوید و تحولی جدید در درمان COVID-19

ورود پاکسلوید در دسامبر 2021 نقطه عطف دیگری در پاندمی COVID-19 بود؛ این داروی ضد ویروسی مؤثر از آن زمان میلیون‌ها نفر را با موفقیت درمان کرده است. اما مانند بسیاری از داروهای ضد ویروسی پیشین، دانشمندان می‌دانند که در برخی مواقع، پاکسلوید احتمالاً به دلیل **مقاومت دارویی**، بخشی از کارایی خود را از دست خواهد داد. پژوهشگران که در تلاشند تا از چنین تهدیدات نوظهوری پیشی بگیرند، اکنون راهی کاملاً جدید برای درمان عفونت‌های SARS-CoV-2 شناسایی کرده‌اند که ممکن است پیامدهای گسترده‌تری داشته باشد.

در واقع، یک مطالعه جدید از آزمایشگاه توشل، اثبات مفهومی برای یک کلاس جدید از داروهای ضد ویروسی ارائه می‌دهد که نوعی آنزیم را هدف قرار می‌دهد که نه تنها برای SARS بلکه برای بسیاری از ویروس‌های RNA، از جمله ابولا و دنگی، و همچنین ویروس‌های DNA که در سیتوزول تکثیر می‌شوند، از جمله ویروس‌های پوکس، ضروری است. این یافته‌ها ممکن است راه را برای پاسخ سریع‌تر و قوی‌تر به پاندمی‌های آینده هموار کند.

توماس توشل، استاد ف.م. ال اکل و مارگارت ال اکل در دانشگاه راکفلر می‌گوید: “هیچ‌کس قبلاً راهی برای مهار این آنزیم پیدا نکرده است. کار ما آنزیم‌های متیل ترانسفراز کلاهک را به عنوان اهداف درمانی معرفی می‌کند و درهای بیشتری را برای توسعه داروهای ضد ویروسی علیه پاتوژن‌هایی که تا کنون ابزارهای محدودی برای مبارزه با آن‌ها داشتیم، باز می‌کند.”

راهی جدید به جلو

ویروس‌های RNA به گونه‌ای رشد می‌کنند که کلاهک‌های RNA خود را تغییر می‌دهند؛ ساختارهای خاصی که RNA ویروسی را تثبیت کرده، ترجمه آن را تقویت می‌کنند و شبیه mRNA میزبان عمل می‌کنند تا از دفاع‌های ایمنی فرار کنند. کلاهک‌گذاری RNA به آنزیم‌هایی به نام متیل ترانسفرازها وابسته است که این موضوع را به هدفی جذاب برای درمان‌های ضد ویروسی تبدیل می‌کند. اما بیشتر داروهای ضد ویروسی، از جمله پاکسلوید، به جای آن، بر روی مختل کردن پروتئازها، یک کلاس دیگر از آنزیم‌های ویروسی که پروتئین‌ها را تجزیه می‌کنند، تمرکز کرده‌اند؛ عمدتاً به این دلیل که این آنزیم‌ها قبلاً هدف قرار گرفته و از گسترش ویروس جلوگیری شده است.

توشل می‌گوید: “مهار متیل ترانسفراز نیاز به استفاده از یک زیرلایه RNA غیرمتعارف داشت که چالشی جدید برای کشف دارو به وجود آورد.” برای توشل، که یک کارشناس RNA است و کارهایش منجر به توسعه چندین درمان RNA برای درمان اختلالات ژنتیکی شده، این موضوع چندان پیچیده نبود. و پس از اینکه او آزمایشگاه خود را در طول پاندمی بازسازی کرد تا بر روی کشف داروهای ضد ویروسی تمرکز کند، متوجه شد که مزایای واضحی در نگاه به فراتر از مهارکننده‌های پروتئاز وجود دارد.

توشل مشکوک بود که ویروس‌ها کمتر احتمال دارد که از یک درمان ترکیبی که دو آنزیم ویروسی نامربوط را به طور همزمان هدف قرار می‌دهد، مانند یک مهارکننده پروتئاز به همراه یک مهارکننده متیل ترانسفراز، فرار کنند.

تحقیقات جدید در زمینه داروهای ضد ویروسی

او همچنین متوجه شد که داروهایی که به متیل ترانسفرازهای ویروسی با ساختاری متفاوت از آنزیم‌های انسانی هدف‌گذاری می‌کنند، به شدت انتخابی بوده و عملکرد آنزیم‌های انسانی را مختل نخواهند کرد. در جستجوی مولکولی که قادر به مهار متیل ترانسفراز NSP14 SARS-CoV-2 باشد، تیم او در اوایل پاندمی، ۴۳۰,۰۰۰ ترکیب را در مرکز کشف داروهای دانشگاه فیشر غربالگری کردند و تنها تعداد کمی از ترکیباتی را که متیل ترانسفراز کلاهک ویروسی NSP14 را مهار می‌کردند، شناسایی کردند. این آنزیم چندمنظوره دارای فعالیت متیل ترانسفراز است.

سپس این ترکیبات از طریق یک فرآیند توسعه شیمیایی گسترده برای ایجاد نامزدهای دارویی بهینه‌سازی شده، در همکاری با موسسه کشف درمانی سندرز مورد بررسی قرار گرفتند. ترکیبات با مهار بیوشیمیایی بهبود یافته، سپس تحت آزمایش‌های سلولی قرار گرفتند که توسط محققانی به رهبری چارلز م. رایس، که سرپرست آزمایشگاه ویروس‌شناسی و بیماری‌های عفونی در راکفلر است، انجام شد. در نهایت، همکاران در مرکز کشف و نوآوری در نیوجرسی، این ترکیب را تحت شرایط ایمنی BL3 در موش‌ها آزمایش کردند و نشان دادند که می‌تواند COVID-19 را به اندازه Paxlovid درمان کند.

توشل و همکارانش همچنین نشان دادند که این درمان حتی در صورت جهش ویروس در پاسخ به آن، همچنان مؤثر باقی می‌ماند و هنگامی که با مهارکننده‌های پروتئاز ترکیب می‌شود، هم‌افزایی وجود دارد. توشل می‌گوید: “حتی در انزوا، یک ویروس با این ترکیب مشکل خواهد داشت که فرار کند. اما به عنوان یک درمان ترکیبی همراه با مهارکننده پروتئاز، فرار تقریباً غیرممکن خواهد بود.”

بازگشت به اصول اولیه

یافته‌ها نه تنها متیل ترانسفرازهای ویروسی را به عنوان هدف‌های درمانی امیدوارکننده تأیید می‌کنند، بلکه نشان می‌دهند که مهارکننده خاص توشل عوارض جانبی حداقلی خواهد داشت. او اشاره می‌کند: “مکانیسمی که دارو عمل می‌کند، منحصر به فرد است.” در واقع، این ترکیب از ویژگی‌های ساختاری منحصر به فرد متیل ترانسفراز ویروسی بهره می‌برد و همچنین نیاز به وجود محصول واکنش اهداکننده متیل SAM دارد، به این معنی که ترکیب آزمایشگاه به طور انتخابی ویروس را هدف قرار می‌دهد بدون اینکه فرآیندهای انسانی را مختل کند.

توشل هشدار می‌دهد: “ما هنوز آماده آزمایش این ترکیب در انسان‌ها نیستیم.” یک نامزد بالینی ایده‌آل نیاز به پایداری بهبود یافته، دسترسی زیستی و مجموعه‌ای از ویژگی‌های داروشناختی دیگر دارد که باید در بلندمدت بهینه‌سازی شوند. او می‌گوید: “ما یک آزمایشگاه دانشگاهی هستیم. برای این کار، به یک شریک صنعتی نیاز داریم.”

در آینده نزدیک، آزمایشگاه توشل در حال گسترش این کار برای بررسی مهارکننده‌های RSV، ویروس‌های فلاوی، مانند دنگ و زیکا، و همچنین mpox و حتی عفونت‌های قارچی است که همه آن‌ها آسیب‌پذیری آنزیمی مشابهی دارند. او می‌گوید: “این کار درهای جدیدی را برای هدف‌گذاری بسیاری از پاتوژن‌ها باز می‌کند. این یک فرصت جدید برای آماده‌سازی برای پاندمی‌های آینده است.”