نقش کلیدی پروتئین کاربردی در عملکرد سیستم عصبی

نقش پروتئین‌های «چپرون» در انتقال سیگنال‌های عصبی

یک تیم از پژوهشگران دانشگاه ماساچوست آمهرست اولین گروهی است که نشان داده‌اند پروتئین‌هایی به نام «چپرون» در اطمینان از انتقال سیگنال‌ها بین نورون‌ها حیاتی هستند. زمانی که این انتقال عصبی مختل می‌شود، بیماری‌های ویرانگری مانند آلزایمر و پارکینسون و همچنین بسیاری دیگر ممکن است بروز کنند. تحقیقات این تیم درک جدیدی از نحوه عملکرد بخش‌های کلیدی این فرآیند ارائه می‌دهد و گامی به سوی درک مکانیزم‌های زیرساختی بیماری‌های نورودژنراتیو است.

این تحقیق که به‌تازگی در مجله شیمی زیستی منتشر شده است، نقش چپرون اصلی، Hsc70، و یک شریک تخصصی به نام CSPa را در آماده‌سازی پروتئین پیچیده دیگری به نام SNAP-25 برای نقش حیاتی‌اش در ماشین‌آلات مسئول انتقال سیگنال‌ها بین نورون‌ها مورد بررسی قرار می‌دهد. نورون‌ها سلول‌های متخصص در سیستم عصبی انسان هستند و وظیفه آن‌ها انتقال سیگنال‌های الکتریکی است که اطلاعاتی را رمزگذاری می‌کند و به ما اجازه می‌دهد بخوانیم، فکر کنیم، نفس بکشیم، غذا بخوریم و در واقع هر کاری انجام دهیم.

اگرچه ممکن است به نظر برسد که نورون‌ها مانند سیم‌های الکتریکی عمل می‌کنند، این تصور نادرست است، زیرا یک فاصله کوچک به نام سیناپس هر نورون را از شریکش جدا می‌کند. نحوه عبور یک سیگنال الکتریکی از این فاصله سیناپسی هنوز به‌طور کامل درک نشده است، اما به نظر می‌رسد فرآیند پایه‌ای به این شکل است: یک نورون پیش‌سیناپسی پیامی دریافت می‌کند که اطلاعاتی برای انتقال دارد، و سپس وزیکول سیناپسی درون این نورون — که می‌توان آن را به عنوان یک سطل کوچک پر از مواد انتقال‌دهنده اطلاعات تصور کرد — به داخل فاصله سیناپسی آزاد می‌شود.

برای انجام این کار، وزیکول سیناپسی باید به غشای نورون پیش‌سیناپسی متصل شود و محتوای خود را در سیناپس تخلیه کند، جایی که به سمت گیرنده‌های خاصی در نورون پس‌سیناپسی حرکت می‌کند. به این ترتیب، مواد انتقال‌دهنده سیگنالی را به نورون جدید منتقل می‌کنند. این کل فرآیند تنها یک میلی‌ثانیه طول می‌کشد و میلیون‌ها بار در روز اتفاق می‌افتد — و باید دقیق باشد. اما تمام مراحل و اجزای لازم برای انجام این کار هنوز به‌خوبی درک نشده‌اند — و اینجاست که کاریشما بسن، نویسنده اصلی این مطالعه و پژوهشگر ارشد در UMass Amherst، وارد عمل می‌شود.

بسن می‌گوید: «من روی پروتئین خاصی به نام SNAP-25 کار می‌کنم. بدون SNAP-25، کمپلکس SNARE که مسئول هدایت وزیکول سیناپسی به نقاط اتصال صحیح در نورون‌های پیش‌سیناپسی است، دچار اختلال می‌شود.» SNAP-25 به عنوان یک پروتئین «بی‌نظم» شناخته می‌شود، به این معنی که ساختار آن ناپایدار است. این پروتئین می‌تواند اشکال مختلفی به خود بگیرد و با بسیاری از پروتئین‌های دیگر در طیف وسیعی از وظایف همکاری کند.

نقش Hsc70 در عملکرد SNAP-25 و تشکیل کمپلکس SNARE

این انعطاف‌پذیری برای عملکرد کمپلکس SNARE بسیار مهم است، اما می‌تواند به‌عنوان یک نقطه ضعف نیز عمل کند: SNAP-25 ممکن است حواسش پرت شود و از وظیفه‌اش در کمک به کارکرد نورون‌ها دور گردد. برای درک این‌که چرا SNAP-25 به‌ندرت حواسش پرت می‌شود و معمولاً میلیون‌ها بار در روز وظیفه‌اش را به‌خوبی انجام می‌دهد، بهاسن با لیلا جیراش، استاد برجسته بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی و شیمی در دانشگاه UMass Amherst و نویسنده ارشد مقاله، همکاری کرد. جیراش یکی از پیشگامان در زمینه پروتئین‌های «چپرون» است: پروتئین‌های خاصی که وظیفه‌شان اطمینان از انجام صحیح وظایف پروتئین‌های دیگر است. به‌ویژه، جیراش مدت‌هاست که تحقیقاتش را بر روی چپرون معروف به Hsc70 متمرکز کرده است.

بهاسن و جیراش، به همراه آنتونیا باگوییان-مالن، دانشجوی کارشناسی دانشگاه UMass Amherst و اوجنیا ام. کلریکو، استاد پژوهش بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در دانشگاه UMass Amherst، به این فکر افتادند که آیا Hsc70 که در بدن ما همیشه حضور دارد و مسئول انجام وظایف چپرونی متنوع است، می‌تواند SNAP-25 را در انجام وظیفه‌اش یاری کند؟ شواهدی از کارهای قبلی سریگانگا چاندرا در دانشگاه ییل وجود داشت که نشان می‌داد این احتمال وجود دارد، اما داستان به‌طور کامل بررسی نشده بود.

برای کشف نقش Hsc70، بهاسن و همکارانش مجموعه‌ای از آزمایش‌ها را طراحی کردند که در ابتدا نشان داد در حضور Hsc70 و یک چپرون کمکی به نام CSPa، SNAP-25 به وضعیت مناسب برای همکاری با دیگر پروتئین‌ها جهت تشکیل کمپلکس SNARE می‌رسد که امکان انتقال عصبی را فراهم می‌کند. تیم به‌طور عمیق‌تر بررسی کرد و مشاهده کرد که نه‌تنها Hsc70 در تشکیل SNARE کمک می‌کند، بلکه واقعاً با SNAP-25 ترکیب می‌شود و یک کمپلکس پروتئینی تشکیل می‌دهد. این کمپلکس است که SNAP-25 را در فرم صحیح برای SNARE نگه می‌دارد.

برای تعیین دقیق اینکه Hsc70 کجا با SNAP-25 پیوند می‌خورد تا کمپلکس پروتئینی را تشکیل دهد، تیم مجموعه‌ای از ویرایش‌های پروتئینی را انجام داد تا مشخص کند از میان 206 محل بالقوه‌ای که این دو می‌توانند به هم بپیوندند، تنها سه محل ویژگی‌های صحیح را دارند. از این سه محل، تنها دو محل به‌نظر می‌رسد که واقعاً در فرآیند پیوند دخیل هستند. به‌طور کلی، این بدان معناست که هر حرکت انگشت شما، هر تفکر و هر تپش قلب، در سطح بنیادی خود، به Hsc70 بستگی دارد که دو هدف پروتئینی خاص را بر روی SNAP-25 به‌درستی شناسایی کند و بدین ترتیب به اطمینان از عملکرد کمپلکس SNARE در انتقال اطلاعات از یک نورون به نورون دیگر کمک کند. و همه این‌ها باید تقریباً به‌طور آنی، میلیون‌ها بار در روز، برای دهه‌ها ادامه یابد.

جیراش می‌گوید: «SNAP-25 باید دقیقاً درست باشد تا SNARE کار کند» و مشخص می‌شود که SNAP-25 به Hsc70، کارگر اصلی بدن ما، وابسته است. این کار با حمایت مؤسسه ملی بهداشت و مرکز ویژگی‌های بیوفیزیکی در مؤسسه علوم زندگی کاربردی دانشگاه UMass Amherst انجام شده است.