کشف راز علمی: داروهای نجات‌دهنده برای مقابله با انگل‌ها

پیشرفت در درک چگونگی تولید ارگوسترول توسط انگل‌های تک‌سلولی

یک پیشرفت در درک چگونگی تولید ارگوسترول (نسخه‌ای از کلسترول) توسط یک انگل تک‌سلولی می‌تواند منجر به ایجاد داروهای مؤثرتری برای لیشمانیازیس انسانی شود. این بیماری انگلی حدود یک میلیون نفر را مبتلا کرده و سالانه حدود ۳۰ هزار نفر را در سراسر جهان به کام مرگ می‌کشاند. یافته‌های این تحقیق که در نشریه Nature Communications منتشر شده، همچنین معمای علمی چند دهه‌ای را حل می‌کند که مانع از استفاده موفقیت‌آمیز تولیدکنندگان دارو از داروهای ضد قارچ آزول برای درمان لیشمانیازیس احشایی (VL) شده بود.

حدود ۳۰ سال پیش، دانشمندان دو گونه از انگل‌های تک‌سلولی که باعث VL می‌شوند، یعنی Leishmania donovani و Leishmania infantum، را شناسایی کردند که همان لیپید استرول، یعنی ارگوسترول، را تولید می‌کنند. این داروهای ضد قارچ آزول یک آنزیم حیاتی برای بیوسنتز استرول به نام CYP51 را هدف قرار می‌دهند. اگرچه این انگل‌ها قارچ نیستند، اما هر دو گونه لیشمانیا از نظر بیوشیمیایی شباهت‌هایی به قارچ‌ها در غشای پلاسمایی خود دارند، جایی که ارگوسترول به حفظ یکپارچگی سلولی و پشتیبانی از مجموعه‌ای از عملکردهای بیولوژیکی کمک می‌کند، درست مانند نقشی که کلسترول در بدن انسان ایفا می‌کند.

مایکل ژو وانگ، نویسنده مسئول این مطالعه و استاد شیمی دارویی در دانشکده داروسازی دانشگاه کانزاس، گفت: “مردم به پروفایل استرول این انگل‌ها نگاه کردند و متوجه شدند که عمدتاً ارگوسترول دارند. این استرول جزء اصلی استرول‌های غشای پلاسمایی آن‌هاست. مورد مشابهی در قارچ‌ها نیز مشاهده می‌شود. موجودات قارچی نیز مقدار زیادی ارگوسترول در غشاهای خود دارند. در ابتدا، غریزه‌ای وجود داشت که از داروهای ضد قارچ آزول برای مسدود کردن این مسیر استفاده شود.”

با این حال، دانشمندان نتوانستند به طور مؤثر از داروهای ضد قارچ در برابر VL استفاده کنند. وانگ گفت: “در آزمایشگاه تحقیقاتی و برخی از آزمایش‌های بالینی، برخی از آزول‌ها کمی مؤثر بودند و برخی دیگر اصلاً کار نکردند. در نهایت، من بر روی این مسیر استرول به عنوان یک سؤال علمی تمرکز کردم – اگر این انگل نیز از ارگوسترول استفاده می‌کند، باید انتظار داشت که همه داروهای ضد قارچ آزول بر این انگل مؤثر باشند.”

در این راستا، وانگ کار تحقیقاتی مستقل خود را به عنوان بخشی از گروهی در دانشگاه کارولینای شمالی-چاپل هیل به نام کنسرسیوم توسعه داروهای انگلی آغاز کرد. او گفت: “ما به توسعه داروهای جدید برای بیماری‌های گرمسیری فراموش‌شده علاقه‌مند بودیم. یکی از این بیماری‌ها لیشمانیازیس است. بیماری دیگر، بیماری خواب آفریقایی است. لیشمانیازیس که توسط پشه‌های شن‌زنی در مناطق گرمسیری منتقل می‌شود، می‌تواند عفونت‌های ویرانگری در اندام‌های داخلی مانند کبد و طحال و همچنین مغز استخوان ایجاد کند.”

تحقیقات جدید در درمان لیشمانیاز

در مقاله علمی جدید خود، وانگ و همکارانش به طور قابل توجهی به پرسش علمی دیرینه‌ای پاسخ داده‌اند. آن‌ها نشان می‌دهند که انگل‌های عامل لیشمانیاز از طریق یک مسیر متفاوت برای بیوسنتز ارگوسترول خود، که به عنوان آنزیم CYP5122A1 شناخته می‌شود، آسیب‌پذیر هستند. بنابراین، داروهای ضد قارچ ازول که به آنزیم CYP5122A1 و همچنین مسیر سنتی CYP51 هدف‌گیری می‌کنند، باید در درمان لیشمانیاز بسیار مؤثرتر باشند.

وانگ گفت: “این ازول‌ها به خوبی علیه لیشمانیا عمل نمی‌کنند مگر اینکه ازولی داشته باشید که همچنین مسیر جدید، یعنی CYP5122A1 را مهار کند. در این صورت، ناگهان آن‌ها فعالیت بیشتری علیه لیشمانیا خواهند داشت. این کشف اصلی در این مطالعه است – ما هدف واقعی دارو در لیشمانیا را شناسایی کردیم. شما واقعاً باید به این آنزیم جدید، 22A1، ضربه بزنید تا انگل‌ها متوقف شوند.”

آزمایشگاه وانگ در دانشگاه کنتاکی نشان داد که ژن CYP5122A1 یک اکسیداز متیل C4 استرول ضروری در انگل لیشمانیا را کد می‌کند و این موضوع از طریق شناسایی بیوشیمیایی گسترده‌ای به اثبات رسید. او گفت: “این شامل تعریف عملکرد بیوشیمیایی آن است – اینکه این آنزیم در زمینه بیوسنتز استرول چه کاری انجام می‌دهد. ما عملکرد بیوشیمیایی آن را مشخص کردیم و نقش آن را در مسیر بیوسنتز ارگوسترول روشن کردیم.”

تحقیقاتگران در حال حاضر در حال انتشار مقالات و کشفیات جدیدی بر اساس پیشرفت‌های خود در درک مسیر سنتز استرول در انگل‌ها هستند. آن‌ها گفتند که تولیدکنندگان دارو و محققان باید درمان‌هایی را توسعه دهند که به هدف CYP5122A1 حمله کنند. وانگ افزود: “این به ما می‌گوید که چگونه باید این ازول‌های ضد قارچ موجود را از طریق غربالگری علیه این هدف جدید دوباره هدف‌گذاری کنیم. آن‌هایی که واقعاً این هدف جدید را مهار می‌کنند، باید شانس بهتری برای مقابله با عفونت لیشمانیاز داشته باشند.”

همکاران وانگ در دانشکده داروسازی دانشگاه کنتاکی شامل دانشجویان دکترا یرو جین و می فنگ بودند که به عنوان نویسندگان اصلی عمل کردند، و دانشجوی دکترا لینگلی کین به عنوان نویسنده همکار در دپارتمان شیمی دارویی؛ همچنین مدیر چامانی پررا و دانشجوی دکترا ایندیواره مونا سینگه از آزمایشگاه زیست‌شناسی شیمیایی سنتزی دانشگاه کنتاکی؛ فیلیپ گاو، مدیر گروه تولید پروتئین دانشگاه کنتاکی؛ و جودی کیجو وو، استاد همکار در عمل داروسازی. محققان دانشگاه کنتاکی با کای ژانگ، سومریتا باسو، یو نینگ، رابرت مادن، هانا برکس و سلمی وحید شیخ از دانشگاه تکنولوژی تگزاس؛ و کارل ور باوتز، آرلین جوآکیم، جونان لی و آوریل جوایس از دانشگاه ایالت اوهایو همکاری کردند. این مطالعه به طور جزئی توسط مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی ایالات متحده، وزارت دفاع ایالات متحده و مراکز برتری تحقیقات زیست‌پزشکی دانشگاه کنتاکی (COBRE) حمایت شد.