کشف جدید: انگل لیشمانیا چطور کلسترول می‌سازه و درمان نجات‌بخش از راه می‌رسه

یه قدم بزرگ به جلو در فهم چگونگی ساخت ارگوسترول توسط انگل‌های تک‌سلولی

یه پیشرفت تو درک اینکه انگل‌های تک‌سلولی چطور ارگوسترول (یه مدل از کلسترول) رو می‌سازن، می‌تونه به ساخت داروهای قوی‌تر برای درمان لیشمانیوز انسانی منجر بشه. این بیماری انگلی تقریباً یه میلیون نفر رو درگیر کرده و هر سال حدود ۳۰ هزار نفر رو تو کل دنیا به کام مرگ می‌کشه. یافته‌های این تحقیق که تو مجله‌ی Nature Communications منتشر شده، یه معمای علمی چند دهه‌ای رو هم حل می‌کنه که باعث شده بود تولیدکننده‌های دارو نتونن از داروهای ضد قارچ آزول برای درمان لیشمانیوز احشایی (VL) به خوبی استفاده کنن.

حدود ۳۰ سال پیش، دانشمندا فهمیدن دو نوع از انگل‌های تک‌سلولی که باعث VL میشن – یعنی Leishmania donovani و Leishmania infantum – همون چربی استرول، یعنی ارگوسترول، رو تولید می‌کنن. این داروهای ضد قارچ آزول یه آنزیم خیلی مهم برای ساخت استرول به اسم CYP51 رو هدف می‌گیرن. با اینکه این انگل‌ها قارچ نیستن، اما هر دو نوع لیشمانیا از نظر شیمیایی شباهت‌هایی به قارچ‌ها تو غشای سلولشون دارن، جایی که ارگوسترول به محکم نگه داشتن سلول و کمک به عملکردهای مختلف بیولوژیکی کمک می‌کنه، درست مثل نقشی که کلسترول تو بدن انسان داره.

مایکل ژو وانگ، نویسنده‌ی اصلی این مقاله و استاد شیمی دارویی تو دانشکده‌ی داروسازی دانشگاه کانزاس، گفت: «مردم به استرول‌های این انگل‌ها نگاه کردن و دیدن که عمدتاً ارگوسترول دارن. این استرول، جزء اصلی استرول‌های غشای سلولی‌شونه. یه چیز مشابهی هم تو قارچ‌ها دیده می‌شه. موجودات قارچی هم مقدار زیادی ارگوسترول تو غشاهاشون دارن. اولش، یه تمایلی وجود داشت که از داروهای ضد قارچ آزول برای بستن این مسیر استفاده بشه.»

با این حال، دانشمندا نتونستن به طور موثر از داروهای ضد قارچ برای مقابله با VL استفاده کنن. وانگ گفت: «تو آزمایشگاه‌های تحقیقاتی و بعضی از آزمایش‌های بالینی، بعضی از آزول‌ها یه کم اثر داشتن و بعضی دیگه اصلاً کار نمی‌کردن. در نهایت، من روی این مسیر استرول به عنوان یه سوال علمی تمرکز کردم – اگه این انگل هم از ارگوسترول استفاده می‌کنه، باید انتظار داشت که همه‌ی داروهای ضد قارچ آزول روی این انگل اثر داشته باشن.»

تو این راستا، وانگ کار تحقیقاتی خودش رو به عنوان بخشی از یه گروه تو دانشگاه کارولینای شمالی-چاپل هیل که اسمش کنسرسیوم توسعه داروهای انگلی بود، شروع کرد. او گفت: «ما به توسعه‌ی داروهای جدید برای بیماری‌های استوایی فراموش‌شده علاقه داشتیم. یکی از این بیماری‌ها لیشمانیوز هست. یه بیماری دیگه هم بیماری خواب آفریقایی هست. لیشمانیوز که توسط پشه‌های خاکی تو مناطق استوایی منتقل می‌شه، می‌تونه عفونت‌های خطرناکی تو اندام‌های داخلی مثل کبد و طحال و همچنین مغز استخوان درست کنه.»

تحقیقات جدید برای درمان لیشمانیاز

تو این مقاله علمی جدید، وانگ و همکارانش به یه سوال علمی قدیمی جواب دادن. اونا نشون می‌دن که انگل‌های عامل لیشمانیاز از طریق یه مسیر متفاوت برای ساخت ارگوسترولشون استفاده می‌کنن، که به عنوان آنزیم CYP5122A1 شناخته می‌شه. بنابراین، داروهای ضد قارچ آزول که این آنزیم CYP5122A1 و همچنین مسیر سنتی CYP51 رو هدف می‌گیرن، باید تو درمان لیشمانیاز خیلی موثرتر باشن.

وانگ گفت: «این آزول‌ها خوب عمل نمی‌کنن مگر اینکه آزولی داشته باشید که مسیر جدید، یعنی CYP5122A1 رو هم متوقف کنه. تو این صورت، یهو می‌بینین که فعالیت بیشتری علیه لیشمانیا دارن. این کشف اصلی تو این مطالعه هستش – ما هدف واقعی دارو تو لیشمانیا رو پیدا کردیم. شما واقعاً باید به این آنزیم جدید، 22A1، ضربه بزنین تا انگل‌ها متوقف بشن.»

آزمایشگاه وانگ تو دانشگاه کنتاکی نشون داد که ژن CYP5122A1 یه اکسیداز متیل C4 استرول ضروری تو انگل لیشمانیا رو کد می‌کنه و این موضوع از طریق شناسایی بیوشیمیایی گسترده‌ای ثابت شد. او گفت: «این شامل تعریف عملکرد بیوشیمیایی‌شه – اینکه این آنزیم تو زمینه‌ی ساخت استرول چه کاری انجام می‌ده. ما عملکرد بیوشیمیایی‌شو مشخص کردیم و نقشش رو تو مسیر ساخت ارگوسترول روشن کردیم.»

محققان در حال حاضر دارن مقالات و یافته‌های جدیدی رو بر اساس پیشرفت‌هاشون تو درک مسیر ساخت استرول تو انگل‌ها منتشر می‌کنن. اونا گفتن که تولیدکننده‌های دارو و محققان باید درمان‌هایی رو توسعه بدن که CYP5122A1 رو هدف بگیرن. وانگ اضافه کرد: «این به ما می‌گه که چطور باید این آزول‌های ضد قارچ موجود رو از طریق غربالگری دوباره علیه این هدف جدید تنظیم کنیم. اونایی که واقعاً این هدف جدید رو متوقف می‌کنن، باید شانس بیشتری برای مقابله با عفونت لیشمانیاز داشته باشن.»

همکارهای وانگ تو دانشکده‌ی داروسازی دانشگاه کنتاکی شامل دانشجوهای دکترا یرو جین و می فنگ بودن که به عنوان نویسنده‌های اصلی کار کردن، و دانشجوی دکترا لینگلی کین هم به عنوان نویسنده‌ی همکار تو دپارتمان شیمی دارویی. همچنین مدیر چامانی پررا و دانشجوی دکترا ایندیواره مونا سینگه از آزمایشگاه زیست‌شناسی شیمیایی ترکیبی دانشگاه کنتاکی؛ فیلیپ گاو، مدیر گروه تولید پروتئین دانشگاه کنتاکی؛ و جودی کیجو وو، استاد همکار تو رشته‌ی داروسازی. محققای دانشگاه کنتاکی با کای ژانگ، سومریتا باسو، یو نینگ، رابرت مادن، هانا برکس و سلمی وحید شیخ از دانشگاه تکنولوژی تگزاس؛ و کارل ور باوتز، آرلین جوآکیم، جونان لی و آوریل جوایس از دانشگاه ایالت اوهایو همکاری کردن. این مطالعه تا حدودی توسط موسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی آمریکا، وزارت دفاع آمریکا و مراکز برتری تحقیقات زیست‌پزشکی دانشگاه کنتاکی (COBRE) حمایت شد.