مغز در خطر! کشف راه‌های نوین درمان آلزایمر، پارکینسون و زوال عقل

دشواری‌های بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی و گام‌های نوین در درمانشون

بیماری‌هایی که مغز رو کم‌کم فرسوده و خراب می‌کنن و بهشون می‌گن تحلیل عصبی، همیشه یه معما و چالش بزرگ توی علم پزشکی بودن. این بیماری‌ها میلیون‌ها آدم و خونواده‌هاشون رو توی کل دنیا درگیر می‌کنن، اما تلاش‌ها برای پیدا کردن درمان‌های تازه، خیلی وقت‌ها به نتیجه نرسیده. حالا دانشمندا توی موسسهٔ سانفورد برنهام پربیس دارن دنبال راه‌های جدید برای درمان در آینده می‌گردن؛ اونا می‌خوان با فهمیدن بهتر اثرات بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی روی سلول‌های مغز، به نتایج بهتری برسن.

تحقیقاتی که دکتر جرولد چون، استاد برنامهٔ بیماری‌های تحلیل‌برنده توی سانفورد برنهام پربیس، رهبری‌شون می‌کنه، نتایجشون رو توی ۱۰ دسامبر ۲۰۲۴ توی مجلهٔ eNeuro منتشر کردن. این تحقیق شامل ترکیب دو تا تکنولوژی بررسی توالی در سلول‌های تکی بود تا تفاوت‌های جدید توی mRNA (آر ان ای پیام‌رسان)های ناشی از بیماری آلزایمر (AD)، زوال عقل با اجسام لویی (DLB)، و بیماری پارکینسون (PD) رو پیدا کنن. ژن‌ها می‌تونن از طریق یه فرآیندی به اسم “وصل کردن جایگزین”، بیش از یه RNA پیام‌رسان (mRNA) تولید کنن و در نتیجه، بیش از یه پروتئین بسازن. این mRNAهای مختلف رو ایزوفورم می‌نامن.

تیم تحقیقاتی توی این مطالعه از دو نوع بررسی توالی RNA هسته‌ای تکی (snRNAseq) استفاده کردن. این کارشون دنبالهٔ یه گزارش مهم توی مجلهٔ Science توی سال ۲۰۱۶ بود که توسط دکتر چون و همکاراش در مورد استفاده از snRNAseq توی مغز انسان منتشر شده بود. دکتر چون می‌گه: “الان دیگه snRNAseq استاندارد طلایی برای بررسی ترانسکریپتوم‌های سلول‌های تکی توی مغز انسانه.” اون اضافه می‌کنه: “به خاطر ترکیب پیچیدهٔ سلول‌ها توی مغز که می‌تونه هزاران ارتباط داشته باشه، بقیهٔ تکنولوژی‌های بررسی سلول تکی بیشتر در معرض آلودگی از مواد اطراف سلول قرار دارن که ما نمی‌خوایم.”

استفاده از snRNAseq این مشکل رو با جدا کردن هستهٔ هر سلول توی نمونه حل می‌کنه. بعدش، دانشمندا می‌تونن ترکیب مولکول‌های RNA که حاوی کدهایی برای ساخت پروتئین‌های جدید هستن رو، تجزیه و تحلیل کنن. دکتر کریستین لیو، دستیار پژوهشی توی آزمایشگاه دکتر چون و نویسندهٔ اول این مطالعه، گفت: “اما، آزمایش‌های معمولی بررسی توالی سلول‌های تکی از چیزی استفاده می‌کنن که بهش می‌گن «بررسی توالی کوتاه‌خوانی». ” اون توضیح می‌ده: “این روش ۱۰۰ تا ۱۵۰ جفت باز رو توی یه زمان می‌خونه و هر کدوم رو با یه ژنوم (مجموعه ژن‌ها) مرجع مقایسه می‌کنه.” این مقایسه‌ها برای نقشه‌برداری از توالی‌های کوچک به یه توالی مرجع استفاده می‌شه. تفاوت‌ها نسبت به ژنوم مرجع رو دانشمندا “متغیر” می‌نامن. ولی استفاده از قطعه‌های کوتاه‌خوانی برای بازسازی کل، محدودیت‌هایی داره.

تحقیقات جدید در زمینهٔ بررسی توالی RNA

چون می‌گه: “بررسی توالی کوتاه‌مدت با بعضی از انواع تغییرات توی توالی مشکل داره. برای همین، ما از بررسی توالی بلندمدت استفاده کردیم که بین ۵۰۰۰ تا ۳۰۰۰۰ جفت باز رو هم‌زمان می‌خونه و نیازی به نقشه‌برداری به ژنوم مرجع نداره.” تیم تحقیقاتی از هر دو تکنیک روی سلول‌های تکی از نمونه‌های بافت مغز بعد از فوت ۲۵ اهداکننده که به بیماری‌های آلزایمر (AD)، لوئی‌بد (DLB) یا پارکینسون (PD) مبتلا بودن، استفاده کردن. همچنین نمونه‌هایی از مغز اهداکنندگانی که بیماری تحلیل‌برندهٔ عصبی نداشتن، به‌عنوان گروه کنترل توی آزمایش بررسی شدن.

توی بررسی بیش از ۱۶۵۰۰۰ تا سلول، این تیم تحقیقاتی از بررسی توالی بلندمدت هدفمند mRNA برای ۵۰ ژن استفاده کردن که توی تحقیقات قبلی بیشترین ارتباط رو با سه تا بیماری تحلیل‌برندهٔ عصبی داشتن. نتایج شامل کشف توالی‌های جدید mRNA از همهٔ ۵۰ ژن هدف بود که توی آزمایش‌های بررسی توالی قبلی پیدا نشده بودن. لیو می‌گه: “با ترکیب بررسی توالی کوتاه‌مدت و بلندمدت، ما تنوع زیاد ایزوفورم‌های mRNA رو توی این ژن‌ها پیدا کردیم؛ حتی توی مواردی که توی اطلاعات کوتاه‌مدت به شکل متفاوتی بیان نشده بودن.” اون اضافه می‌کنه: “توی بعضی از این ژن‌ها، رونوشت‌های جدیدی که ما شناسایی کردیم، به‌نظر می‌رسه که بخش عمده‌ای از ایزوفورم‌های کل رو تشکیل می‌دن.”

چون با اشاره به مقاله‌ای که توی سال ۲۰۲۱ توی PNAS منتشر شد و به کشف صدها هزار رونوشت جدید mRNA پرداخته بود، می‌گه: “نتایج ما، یافته‌های قبلی‌مون رو تأیید می‌کنه که سه‌چهارم mRNAها توی ترانسکریپتوم مغز ناشناخته بودن. ما هنوز چیزهای زیادی برای یاد گرفتن دربارهٔ این mRNAهای جدید و چگونگی تغییرشون با بیماری داریم.”

یه سوال دیگه که برای تیم تحقیقاتی مطرحه اینه که چه نوع پروتئین‌های جدیدی از این رونوشت‌ها تولید می‌شه. چون می‌گه: “ایزوفورم‌های جدید mRNA به معنی پروتئین‌های جدید بالقوه توی مغزها و سلول‌های بیمار هستن که ممکنه نشون‌دهندهٔ چیزی باشه که قبلاً قابل دیدن نبود و الان می‌تونه به‌عنوان یه هدف درمانی برای پیدا کردن درمان‌هایی برای این بیماری‌های رایج و ناتوان‌کننده استفاده بشه.”

نویسنده‌های دیگهٔ این مطالعه از موسسهٔ سانفورد برنهام پریبیس شامل کریس پارک، تونی نگو، جانانی سایکومار، کارتر آر. پالمر، انیس شاهنا و ویلیام جی. رومانوف هستن. این مطالعه از طرف مؤسسات ملی بهداشت (R01AG071465 و R01AG065541)، مؤسسهٔ ملی علوم پزشکی عمومی (T32GM007752)، وزارت دفاع آمریکا (W81XWH-21-10642)، بنیاد بروس فورد و آن اسمیت باندی، بنیاد لری ال. هیلبلوم و مؤسسهٔ کالیفرنیا برای پزشکی ترمیمی (EDUC4-12813-01) حمایت شده.