افسردگی ماهی زبرا: کشف تاثیر کتامین بر مغز انسان

تأثیر کتامین بر درمان افسردگی شدید

کتامین، داروی بیهوشی که سال‌هاست مورد استفاده قرار می‌گیرد، می‌تواند تحولی در درمان افسردگی شدید باشد. اما هنوز سوالات زیادی درباره چگونگی عملکرد این دارو وجود دارد، از جمله اینکه این دارو چگونه بر سلول‌ها و مدارهای مغز تأثیر می‌گذارد. برای پاسخ به این سوالات، محققان به یک حیوان غیرمنتظره روی آورده‌اند: ماهی‌های زبرا که تنها چند روز از عمرشان می‌گذرد.

ماهی‌های زبرا که طول آن‌ها تنها چند میلی‌متر و شفاف هستند، ممکن است به‌طور دقیق مانند انسان‌ها دچار افسردگی نشوند، اما رفتار «تسلیم شدن» را از خود نشان می‌دهند: آن‌ها پس از اینکه متوجه می‌شوند به جایی نمی‌رسند، شنا کردن را متوقف می‌کنند. این رفتار غیرفعال به‌عنوان روشی برای مطالعه افسردگی در حیوانات مورد استفاده قرار می‌گیرد. با استفاده از این رفتار و توانایی تصویربرداری از مغز کامل ماهی زبرا، به همراه یک سیستم واقعیت مجازی منحصر به فرد، تیمی از محققان مرکز تحقیقات جانلیا در HHMI، دانشگاه هاروارد و دانشگاه جانز هاپکینز مکان تأثیر کتامین در مغز ماهی زبرا را شناسایی کردند: در سلول‌های پشتیبانی به نام آستروگلیا، نه نورون‌ها.

تحقیقات قبلی از سوی دانشمندان جانلیا نشان داده بود که آستروگلیا به‌عنوان یک شمارنده عمل می‌کنند که به ماهی می‌گوید چه زمانی تسلیم شود. وقتی ماهی متوجه می‌شود که به جایی نمی‌رسد، سخت‌تر شنا می‌کند و فعالیت آستروگلیا افزایش می‌یابد. هنگامی که فعالیت آستروگلیا به یک آستانه می‌رسد، این سلول‌ها به نورون‌ها سیگنال می‌دهند که شنا کردن را متوقف کنند. تحقیقات جدید نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض کوتاه‌مدت کتامین باعث سرکوب ماندگار رفتار «تسلیم شدن» می‌شود، زیرا آستروگلیا به‌طور بیش از حد تحریک می‌شوند. این تحریک بیش از حد، که از طریق تحریک نورون‌های نورآدرنرژیک که آستروسیت‌ها را فعال می‌کنند، اتفاق می‌افتد، به نظر می‌رسد که حساسیت شمارنده آستروگلیا را کاهش می‌دهد و باعث می‌شود ماهی به‌طور طبیعی شنا کند، حتی زمانی که به جایی نمی‌رسد.

الکس چن، دانشجوی دکتری مشترک در آزمایشگاه آهرنز در جانلیا و آزمایشگاه انگرت در هاروارد و یکی از نویسندگان اصلی این مقاله می‌گوید: «مقاله ما نشان می‌دهد که این آستروگلیا، این جمعیت سلولی غیرنورونی، نقش بسیار مهمی ایفا می‌کنند و برخی از اثرات کلیدی این ترکیبات ضدافسردگی از طریق تغییرات در فیزیولوژی آستروگلیا به وقوع می‌پیوندد.» یافته‌های این تیم که همچنین نشان می‌دهد آستروسیت‌ها در موش‌ها نیز به‌طور مشابه فعال می‌شوند، می‌تواند به محققان کمک کند تا تصویر واضح‌تری از چگونگی عملکرد داروهای ضدافسردگی در مغز به‌دست آورده و احتمالاً به توسعه داروهای ایمن‌تر و مؤثرتر برای درمان افسردگی منجر شود.

درک چگونگی عملکرد داروهای ضدافسردگی در سطح مولکولی برای دهه‌ها دانشمندان را سردرگم کرده است و بخش عمده‌ای از کار آن‌ها بر روی تأثیرات این داروها بر نورون‌ها متمرکز بوده است. مارک دوکه رامیرز، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه انگرت و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: «به نظر می‌رسد تحقیقات ما نشان می‌دهد که هدف قرار دادن این آستروسیت‌ها برای یافتن درمان‌های جدید می‌تواند یک راه جالب باشد.»

استفاده از ماهی زبرا برای آزمایش کتامین

این پروژه زمانی آغاز شد که تیم به رهبری دوکه و چن خواستند ببینند آیا می‌توانند از ماهی زبرا برای آزمایش داروهای ضدافسردگی که در انسان‌ها مؤثر شناخته شده‌اند و قبلاً در جوندگان آزمایش شده‌اند، استفاده کنند. از آنجا که ماهی‌های زبرا کوچک و شفاف هستند، محققان می‌توانند مغز کامل هر حیوان را تصویربرداری کنند تا تأثیرات دارو را بهتر پیگیری کنند.

تحقیقات جدید در مورد رفتار تسلیم در ماهی‌های زبرا

لابراتور آهرنز در تحقیقات قبلی نشان داده بود که ماهی‌های زبرا ویژگی‌ای به نام تسلیم ناشی از بی‌فایده‌گی یا “تسلیم شدن” را از خود نشان می‌دهند؛ رفتاری که در جوندگان نیز مشاهده شده است. در این تحقیق، پژوهشگران با استفاده از یک محیط واقعیت مجازی، ماهی‌ها را در یک مکان ثابت نگه داشتند و الگوهای بصری مختلفی را به آن‌ها نشان دادند. زمانی که ماهی‌ها الگوی حرکتی معکوس را مشاهده می‌کردند، دم خود را به گونه‌ای تکان می‌دادند که گویی در حال شنا کردن به جلو هستند. اما وقتی الگو به حالتی تغییر می‌یافت که شبیه به گیر کردن در یک مکان بود، ابتدا تلاش می‌کردند، سپس تسلیم می‌شدند و بی‌تحرک می‌ماندند و شنا کردن را متوقف می‌کردند.

در این تحقیق جدید، پژوهشگران نشان دادند که کتامین این رفتار تسلیم‌ شدن را به مدت بیش از یک روز سرکوب می‌کند. اگرچه ماهی‌ها هنوز هم در مواقعی که شنا کردنشان مؤثر نبود، تلاش می‌کردند، اما به راحتی تسلیم نمی‌شدند و کمتر بی‌تحرک بودند. نویسندگان همچنین سایر داروهای ضدافسردگی سریع‌الاثر، مانند ترکیبات روان‌گردان را آزمایش کردند و کاهش در بی‌تحرکی مشابهی را که با کتامین مشاهده کرده بودند، یافتند. از سوی دیگر، درمان‌های استرس‌زا، مانند گلوکوکورتیکوئیدهای مزمن، رفتار تسلیم‌ شدن را افزایش می‌دادند.

تصویربرداری و تأثیرات دارو بر آستروگلیا

سپس تیم تحقیقاتی به بررسی تأثیر دارو بر مغز ماهی‌ها پرداختند. تحقیقات قبلی لابراتور آهرنز نشان داده بود که عمل تسلیم‌ شدن با نوعی سلول گلیالی به نام آستروسیت‌های شعاعی مرتبط است. تصویربرداری از کل مغز نشان داد که کتامین مقدار کلسیم را در آستروسیت‌ها افزایش می‌دهد و این نشان می‌دهد که دارو این سلول‌ها را برای مدت‌ها پس از تجویز فعال می‌کند. پژوهشگران بر این باورند که اگرچه افزایش‌های کوتاه یا سریع کلسیم در آستروگلیا ممکن است رفتار تسلیم‌ شدن را تحریک کند، اما اثرات پس از طغیان کلسیم ناشی از کتامین پاسخ آستروگلیا به سیگنال بی‌فایده‌گی که منجر به تسلیم‌ شدن می‌شود را کاهش می‌دهد و در نتیجه، ماهی‌ها را در این موقعیت‌های رفتاری مقاوم‌تر می‌کند و احتمال تسلیم‌ شدن آن‌ها در آینده را کمتر می‌کند.

می‌شا آهرنز، رهبر گروه تحقیقاتی در جانیلیا و یکی از نویسندگان اصلی مقاله، می‌گوید: “این سلول‌ها به دلیل فعالیت بیش از حد تحت تأثیر کتامین، بی‌حس شده‌اند. این مانند این است که شما دوش آب سرد بگیرید – بعد از آن کمی نسبت به سرما کمتر حساس می‌شوید – اما در سطح سلولی و مولکولی.”

پژوهشگران همچنین دریافتند که این مکانیزم مشابه در پستانداران نیز وجود دارد. اریک هسو، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان اصلی مقاله، متوجه شد که آستروسیت‌ها در موش‌ها نیز به طور مشابه در زمان بروز رفتار “تسلیم شدن” و همچنین در معرض کتامین قرار گرفتن، فعال می‌شوند. دوایت برگلز، استاد علوم اعصاب در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان اصلی مقاله می‌گوید: “این شواهد از حفظ مکانیزم‌های مشابه در گونه‌های مختلف، احتمال وجود مکانیزم‌های مشابه در انسان‌ها را افزایش می‌دهد.”

مطالعه تیم نشان می‌دهد که کتامین با افزایش سطح نوراپی‌نفرین بر روی آستروسیت‌ها تأثیر می‌گذارد، هرچند که چگونگی این تأثیر و تغییرات فیزیولوژیکی نورون‌ها و آستروگلیا به دنبال آن هنوز ناشناخته است. اما این یافته‌ها می‌تواند نقش بالقوه آستروگلیا را در افسردگی نشان دهد و به تحقیقات آینده کمک کند. آهرنز می‌گوید: “باید در تفسیر این نتایج احتیاط کنیم، اما این می‌تواند مدلی برای بخش‌هایی از مغز پستانداران باشد.”