کتامین و رازِ درمان افسردگی: ماهی‌های زبرا چه می‌دانند؟

کتامین و یه راه جدید برای درمان افسردگی شدید

کتامین، همون دارویی که واسه بیهوشی استفاده می‌کنن و یه سابقه قدیمی داره، ممکنه یه قدم خیلی بزرگ باشه تو درمان افسردگی‌های شدید. ولی هنوز کلی سوال پیش میاد که این دارو دقیقا چجوری کار می‌کنه، مثلا اینکه چطور رو سلول‌ها و شبکه‌های مغز تاثیر میذاره. دانشمندا برای جواب دادن به این سوالا، رفتن سراغ یه موجودِ خیلی غیرمنتظره: ماهی‌های زبرا که تازه چند روزشونه.

ماهی‌های زبرا که فقط چند میلی‌متر طول دارن و شفافن، شاید دقیقا مثل آدما افسرده نشن، ولی یه رفتاری دارن که انگار دارن “تسلیم” میشن: وقتی می‌بینن به جایی نمی‌رسن، دیگه شنا نمی‌کنن. دانشمندا از این رفتار، که بهش میگن “تسلیم‌شدن”، استفاده می‌کنن تا افسردگی رو توی حیوونا مطالعه کنن. با بررسی این رفتار و تصویربرداری از کل مغز ماهی زبرا، همراه با یه سیستم واقعیت مجازی خاص، یه گروه از محققای مرکز تحقیقات جانلیا توی HHMI، دانشگاه هاروارد و دانشگاه جانز هاپکینز، تونستن بفهمن کتامین کجا توی مغز ماهی زبرا تاثیر میذاره: توی سلول‌های پشتیبانی که اسمشون آستروگلیا هست، نه نورون‌ها.

تحقیقات قبلی که دانشمندا توی جانلیا انجام داده بودن، نشون داده بود که آستروگلیا مثل یه شمارنده عمل می‌کنن و به ماهی میگن کی باید تسلیم شه. وقتی ماهی می‌فهمه که به هیچ‌جا نمی‌رسه، بیشتر تلاش می‌کنه و فعالیت آستروگلیا زیاد میشه. وقتی فعالیت آستروگلیا به یه حد مشخص برسه، این سلول‌ها به نورون‌ها سیگنال میدن که شنا کردن رو متوقف کنن. تحقیقات جدید نشون میده که اگه یه مدت کوتاه کتامین به ماهی بدن، رفتار “تسلیم‌شدن”ش برای مدت طولانی کم میشه، چون آستروگلیا بیش از حد تحریک میشن. این تحریک زیاد، که از راه تحریک نورون‌های نورآدرنرژیک که آستروسیت‌ها رو فعال می‌کنن اتفاق می‌افته، انگار حساسیت شمارنده‌ی آستروگلیا رو کم می‌کنه و باعث میشه ماهی حتی وقتی هم که به جایی نمیرسه، به شنا کردنش ادامه بده.

الکس چن، که دانشجوی دکترای مشترک توی آزمایشگاه آهرنز در جانلیا و آزمایشگاه انگرت تو هاروارد و یکی از نویسنده‌های اصلی این مقاله هست، میگه: “مقاله ما نشون میده که این آستروگلیا، این جمعیت سلولی که نورونی نیستن، یه نقش خیلی مهم دارن و بعضی از تاثیرات اصلی این داروهای ضد افسردگی از طریق تغییراتی که توی فیزیولوژی آستروگلیا به وجود میاد، اتفاق میفته.” یافته‌های این گروه، که نشون میده آستروسیت‌ها توی موش‌ها هم همینطور فعال میشن، میتونه به محققا کمک کنه تا تصویر واضح‌تری از طرز کار داروهای ضد افسردگی توی مغز به دست بیارن و احتمال داره به تولید داروهای ایمن‌تر و موثرتر برای درمان افسردگی منجر بشه.

اینکه داروهای ضد افسردگی چطور تو سطح مولکولی اثر می‌کنن، سالهاست که دانشمندا رو گیج کرده و بیشتر کارشون روی تاثیر این داروها رو نورون‌ها بوده. مارک دوکه رامیرز، که دانشجوی دکترای آزمایشگاه انگرت و یکی از نویسنده‌های اصلی این مقاله هست، میگه: “به نظر میرسه تحقیقات ما نشون میده که تمرکز روی این آستروسیت‌ها برای پیدا کردن درمان‌های جدید، میتونه یه مسیر جالب باشه.”

استفاده از ماهی زبرا واسه آزمایش کتامین

این پروژه زمانی شروع شد که تیم دوکه و چن می‌خواستن بفهمن می‌تونن از ماهی زبرا برای آزمایش داروهای ضد افسردگی که تو آدما اثرشون ثابت شده و قبلا رو جوندگان هم آزمایش شدن، استفاده کنن یا نه. چون ماهی‌های زبرا کوچیکن و شفافن، محققا میتونن کل مغز هر حیوون رو تصویربرداری کنن تا تاثیرات دارو رو بهتر دنبال کنن.

تحقیقات جدید در مورد رفتار تسلیم شدن توی ماهی‌های زبرا

آزمایشگاه آهرنز توی تحقیقات قبلی نشون داده بود که ماهی‌های زبرا یه ویژگی دارن به اسم “تسلیم ناشی از بی‌فایده‌گی” یا همون “تسلیم شدن”؛ این رفتار توی جوندگان هم دیده شده. توی این تحقیق، محققا با استفاده از یه محیط واقعیت مجازی، ماهی‌ها رو تو یه جای ثابت نگه داشتن و الگوهای تصویری مختلفی رو بهشون نشون دادن. وقتی ماهی‌ها الگوی حرکتی معکوس رو می‌دیدن، دمشون رو تکون می‌دادن، انگار داشتن به جلو شنا می‌کردن. اما وقتی الگو تغییر می‌کرد و انگار توی یه مکان گیر کرده بودن، اول تلاش می‌کردن، بعد تسلیم می‌شدن و بی‌حرکت می‌موندن و شنا کردن رو متوقف می‌کردن.

توی این تحقیق جدید، محققا نشون دادن که کتامین این رفتار تسلیم‌شدن رو برای بیشتر از یه روز سرکوب می‌کنه. با اینکه ماهی‌ها هنوز هم وقتی شنا کردنشون بی‌فایده بود، تلاش میکردن، ولی راحت تسلیم نمی‌شدن و کمتر بی‌حرکت بودن. نویسنده‌ها داروهای ضد افسردگی سریع‌الاثر دیگه، مثل مواد روان‌گردان، رو هم آزمایش کردن و کاهش بی‌تحرکی مشابهی رو که با کتامین دیده بودن، پیدا کردن. از طرف دیگه، درمان‌های استرس‌زا، مثل گلوکوکورتیکوئیدهای مزمن، رفتار تسلیم‌شدن رو بیشتر می‌کردن.

تصویربرداری و تاثیرات دارو رو آستروگلیا

بعد تیم تحقیقاتی رفتن سراغ بررسی تاثیر دارو رو مغز ماهی‌ها. تحقیقات قبلی آزمایشگاه آهرنز نشون داده بود که عمل تسلیم‌شدن با یه نوع سلول گلیالی به اسم آستروسیت‌های شعاعی مرتبطه. تصویربرداری از کل مغز نشون داد که کتامین میزان کلسیم رو توی آستروسیت‌ها زیاد می‌کنه و این نشون میده که دارو این سلول‌ها رو برای مدت طولانی بعد از تزریق فعال می‌کنه. محققا معتقدن که با اینکه افزایش‌های کوتاه یا سریع کلسیم توی آستروگلیا ممکنه رفتار تسلیم‌شدن رو تحریک کنه، اما اثرات بعد از طغیان کلسیم که ناشی از کتامین هست، پاسخ آستروگلیا به سیگنال بی‌فایده‌گی که منجر به تسلیم‌شدن میشه رو کم می‌کنه و در نتیجه، ماهی‌ها رو تو این موقعیت‌های رفتاری مقاوم‌تر می‌کنه و احتمال تسلیم‌شدنشون تو آینده رو کمتر می‌کنه.

میشا آهرنز، که رهبر این گروه تحقیقاتی توی جانیلیا و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله هست، میگه: “این سلول‌ها به خاطر فعالیت بیش از حد، تحت تاثیر کتامین بی‌حس شدن. انگار شما یه دوش آب سرد می‌گیرین – بعد از اون، یه کم نسبت به سرما کمتر حساس میشین – ولی تو سطح سلولی و مولکولی.”

محققان همچنین فهمیدن که این مکانیزم مشابه تو پستانداران هم وجود داره. اریک هسو، که دانشجوی تحصیلات تکمیلی توی دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله هست، متوجه شد که آستروسیت‌ها توی موش‌ها هم به‌طور مشابه، هم وقتی رفتار “تسلیم‌شدن” رخ میده و هم وقتی در معرض کتامین قرار می‌گیرن، فعال میشن. دوایت برگلز، استاد علوم اعصاب توی دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله، میگه: “این شواهد از حفظ مکانیزم‌های مشابه تو گونه‌های مختلف، احتمال وجود مکانیزم‌های مشابه تو آدما رو بیشتر می‌کنه.”

مطالعه‌ی این تیم نشون میده که کتامین با افزایش سطح نوراپی‌نفرین روی آستروسیت‌ها تاثیر میذاره، گرچه که هنوز معلوم نیست این تاثیر چجوریه و تغییرات فیزیولوژیکی نورون‌ها و آستروگلیا در پی اون چجوریه. ولی این یافته‌ها میتونه نقش احتمالی آستروگلیا رو توی افسردگی نشون بده و به تحقیقات آینده کمک کنه. آهرنز میگه: “باید تو تفسیر این نتایج احتیاط کنیم، اما این میتونه یه مدل برای بخش‌هایی از مغز پستانداران باشه.”