کتامین و ماهی زبرا: کشف شگفت‌انگیز درمان افسردگی شدید

کتامین و یک نوید تازه برای درمان افسردگی شدید

کتامین، که مدتی هست به عنوان یک داروی بیهوشی شناخته میشه، این پتانسیل رو داره که در درمان افسردگی‌های خیلی شدید یه تحول بزرگ ایجاد کنه. البته، هنوز سوالای زیادی در مورد اینکه این دارو چطور کار می‌کنه وجود داره. مثلاً اینکه دقیقاً چطور روی سلول‌ها و شبکه‌های مغزی اثر می‌گذاره. برای پیدا کردن جواب این سوالا، محققان رفتن سراغ یه موجود غیرمنتظره: ماهی‌های زبرا، که فقط چند روز از عمرشون می‌گذره.

این ماهی‌های کوچیک و شفاف، شاید افسردگی رو به همون شکلی که ما تجربه می‌کنیم نداشته باشن، اما یه رفتاری دارن که میشه اسمشو گذاشت “تسلیم‌شدن”: وقتی می‌فهمن که به جایی نمی‌رسن، شناکردن رو متوقف می‌کنن. این رفتار بی‌تحرک، به عنوان یه ابزار برای مطالعهٔ افسردگی در حیوانات استفاده می‌شه. با استفاده از این رفتار و توانایی تصویربرداری از کل مغز ماهی زبرا و یه سیستم واقعیت مجازی خاص، یه گروه از محققان از کمپ تحقیقاتی جانلیا در HHMI، دانشگاه هاروارد و دانشگاه جانز هاپکینز تونستن محل دقیق اثر کتامین در مغز ماهی زبرا رو پیدا کنن: در سلول‌های پشتیبان به نام آستروسیت‌ها، نه نورون‌ها.

تحقیقات قبلیِ دانشمندان جانلیا نشون داده بود که آستروسیت‌ها مثل یه شمارنده عمل می‌کنن و به ماهی می‌گن کی تسلیم بشه. وقتی ماهی می‌فهمه به جایی نمی‌رسه، بیشتر تلاش می‌کنه و فعالیت آستروسیت‌ها زیاد می‌شه. وقتی فعالیت آستروسیت‌ها به یه حد مشخصی می‌رسه، این سلول‌ها به نورون‌ها سیگنال می‌دن که ماهی شناکردن رو متوقف کنه. تحقیقات جدید نشون می‌ده که قرار گرفتن کوتاه مدت در معرض کتامین، باعث میشه رفتار “تسلیم‌شدن” برای مدت طولانی سرکوب بشه، چون آستروسیت‌ها بیش از حد تحریک می‌شن. این تحریک بیش از حد که از طریق فعال کردن نورون‌های نورآدرنرژیک، که آستروسیت‌ها رو فعال می‌کنن، اتفاق می‌افته، انگار حساسیت شمارندهٔ آستروسیت رو کم می‌کنه و باعث می‌شه ماهی به طور طبیعی شنا کنه، حتی وقتی به جایی نمی‌رسه.

الکس چن، دانشجوی دکتری مشترک در آزمایشگاه آهرنز در جانلیا و آزمایشگاه انگر در هاروارد و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله، می‌گه: “تحقیقات ما نشون می‌ده که این آستروسیت‌ها، این جمعیت سلول‌های غیر نورونی، نقش خیلی مهمی دارن و بعضی از اثرات کلیدی این ترکیبات ضدافسردگی از طریق تغییراتی در فیزیولوژی آستروسیت‌ها اتفاق می‌افتاد.”

یافته‌های این تیم همچنین نشون می‌ده که آستروسیت‌ها در موش‌ها هم همین‌طور فعال می‌شن. این یافته‌ها می‌تونه به محققان کمک کنه تا یه تصویر واضح‌تری از چگونگی کارکرد داروهای ضدافسردگی در مغز پیدا کنن و به ساخت داروهای ایمن‌تر و مؤثرتر برای درمان افسردگی کمک کنه. فهمیدن اینکه داروهای ضدافسردگی چطور در سطح مولکولی عمل می‌کنن، برای سال‌ها دانشمندا رو گیج کرده و بیشتر تحقیقاتشون روی اثر این داروها بر نورون‌ها متمرکز بوده.

مارک دوکه رامیرز، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه انگر و یکی از نویسنده‌های مقاله، می‌گه: “فکر می‌کنم تحقیقات ما نشون می‌ده که هدف قرار دادن این آستروسیت‌ها برای پیدا کردن درمان‌های جدید، می‌تونه یه راه جالب باشه.”

استفاده از ماهی زبرا برای آزمایش کتامین

این پروژه وقتی شروع شد که گروهِ دوکه و چن، می‌خواستن ببینن آیا می‌تونن از ماهی زبرا برای آزمایش داروهای ضدافسردگی که روی آدم‌ها جواب داده و قبلاً روی جونده‌ها آزمایش شده، استفاده کنن. به خاطر کوچیک و شفاف بودن ماهی زبرا، محققان می‌تونن کل مغز هر حیوان رو تصویربرداری کنن تا اثرات دارو رو بهتر پیگیری کنن.

تحقیقات جدید درباره‌ی تاثیر کتامین بر رفتار زبرافیش‌ها

در تحقیقات قبلی، آزمایشگاه آهرنز نشون داده بود که ماهی‌های زبرا یه ویژگی‌ای دارن به اسم پاسیو ناشی از بی‌فایده بودن یا همون “تسلیم‌شدن”، که تو جونده‌ها هم دیده شده. تو این تحقیق، پژوهشگرا با استفاده از یه سیستم واقعیت مجازی، ماهی‌ها رو تو یه جا ثابت نگه داشتن و الگوهای بصری مختلفی رو بهشون نشون دادن. وقتی ماهی‌ها الگوی حرکتی برعکس رو دیدن، دمشون رو یه جوری تکون دادن که انگار دارن به جلو شنا می‌کنن. اما وقتی الگو به حالتی تغییر کرد که نشون می‌داد تو یه جا گیر کردن، اول تلاش کردن، بعد تسلیم شدن و به حالت پاسیو رفتن و شناکردن رو متوقف کردن.

تو این مطالعهٔ جدید، پژوهشگرا نشون دادن که کتنین این رفتار تسلیم‌شدن رو برای بیشتر از یه روز سرکوب می‌کنه. با اینکه ماهی‌ها هنوز وقتی شناکردنشون مؤثر نبود تلاش می‌کردن، اما خیلی سریع تسلیم نمی‌شدن و کمتر به حالت پاسیو می‌رفتن. نویسنده‌ها داروهای ضدافسردگی سریع‌الاثری مثل ترکیبات روان‌گردان رو هم آزمایش کردن و کاهش مشابهی در حالت پاسیو دیدن، همون‌طور که با کتنین مشاهده شده بود. از طرف دیگه، درمان‌های استرس‌زا مثل گلوکوکورتیکوئیدهای مزمن، رفتار تسلیم‌شدن رو زیاد کردن.

تصویربرداری از نحوه عملکرد دارو روی آستروسیت‌ها

بعد، گروه تحقیقاتی رفت سراغ بررسی نحوهٔ عملکرد دارو توی مغز ماهی‌ها. تحقیقات قبلی آزمایشگاه آهرنز نشون داده بود که عملِ تسلیم‌شدن با یه نوع سلول گلیال به نام آستروسیت‌های شعاعی ارتباط داره. تصویربرداری از کل مغز نشون داد که کتنین میزان کلسیم رو تو آستروسیت‌ها زیاد می‌کنه و این نشون می‌ده که دارو این سلول‌ها رو برای مدت زیادی بعد از تزریق فعال می‌کنه. پژوهشگرا معتقدن که اگهچه افزایش کوتاه یا سریع کلسیم در آستروسیت‌ها ممکنه رفتار تسلیم‌شدن رو تحریک کنه، اما اثرات بعد از جهشِ کلسیمی که کتنین ایجاد می‌کنه، پاسخ آستروسیت‌ها به سیگنال بی‌فایده بودن رو که باعث تسلیم‌شدن می‌شه، کم می‌کنه و در نتیجه ماهی‌ها تو این موقعیت‌های رفتاری مقاوم‌تر می‌شن و احتمال تسلیم‌شدنشون تو آینده کمتر می‌شه.

می‌شا آهرنز، رهبر گروه تو جانیلیا و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله، می‌گه: “این سلول‌ها به خاطر هیپر فعال شدن در زمان کتنین، بی‌حس شدن. این مثل وقتی می‌مونه که دوش آب سرد می‌گیری – بعد از اون یه کم نسبت به سرما کمتر حساس می‌شی – اما در سطح سلولی و مولکولی.”

پژوهشگرا همچنین فهمیدن که این مکانیزم مشابه توی پستاندارها هم فعال. اریک هسو، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله، فهمید که آستروسیت‌ها تو موش‌ها هم به همین ترتیب هم تو رفتار “تسلیم‌شدن” و هم وقتی در معرض کتنین قرار می‌گیرن، فعال می‌شن. دوایت برگلز، استاد علوم اعصاب در دانشگاه جانز هاپکینز و یکی از نویسنده‌های اصلی مقاله، می‌گه: “این شواهد از حفظ مکانیزم‌های مشابه تو گونه‌های مختلف، احتمال وجود مکانیزم‌های مشابه رو تو آدما زیاد می‌کنه.”

مطالعهٔ این گروه نشون می‌ده که کتنین با افزایش سطح نوراپی‌نفرین روی آستروسیت‌ها اثر می‌ذاره، اگهچه که چگونگی این تاثیر و تغییرات فیزیولوژی اعصاب و آستروگلیا در پی اون هنوز ناشناخته‌س. اما این یافته‌ها می‌تونه نقش احتمالی آستروگلیا رو تو افسردگی نشون بده و به تحقیقات آینده کمک کنه. آهرنز می‌گه: “باید تو تفسیر این نتایج احتیاط کنیم، اما این می‌تونه یه مدل برای بخش‌هایی از مغز پستانداران باشه.”