شیمی‌دانان با هوش مصنوعی داروهای جدیدی از گیاهان می‌سازند!

دستیابی به روش‌های نوین در سنتز ترکیبات پیچیده‌ی طبیعی

از میان خیل عظیم ترکیبات شیمیایی که گیاهان تولید می‌کنند، احتمالاً در برخی از آن‌ها کلید درمان بیماری‌ها و مشکلات انسان نهفته باشد. اما بازآفرینی این مولکول‌های پیچیده و طبیعی در آزمایشگاه، معمولاً یک فرآیند طولانی و طاقت‌فرسای آزمون و خطا را می‌طلبد. حالا، شیمی‌دانان از مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس نشان داده‌اند که چطور ابزارهای محاسباتی نوین می‌تواند در ایجاد ترکیبات طبیعی پیچیده به روشی سریع‌تر و منظم‌تر کمک‌شان کند. آن‌ها از رویکردی که نتایجش در تاریخ ۲۳ دسامبر ۲۰۲۴ در نشریه Nature به چاپ رسیده، برای سنتز ۲۵ نوع مختلف پیکروتوکسان استفاده کردند؛ ترکیباتی که به طور طبیعی در گیاهان یافت می‌شوند و قابلیت تأثیرگذاری بر مسیرهای مغزی را دارند.

رایان شنووی، نویسنده ارشد و استاد در مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس، می‌گوید: «به‌دست آوردن کنترل روی این نوع ترکیبات پیچیده گیاهی برای طراحی دارو، خیلی سخت بوده.» او اضافه می‌کند: «توانایی ترکیب پیش‌بینی‌های مجازی با آزمایش‌های واقعی، یک نقطه عطف در چگونگی طراحی و ساخت مولکول‌ها به شمار میره.»

پیکروتوکسان‌ها که در دانه‌های بعضی از درختچه‌های آسیایی و هندی یافت می‌شوند، روی سیستم عصبی پستانداران اثرگذارند. آن‌ها به همان گیرنده‌های مغزی متصل می‌شوند که داروهای اضطراب و خواب مثل دیازپام، آن‌ها را هدف می‌گیرند. در بعضی از فرهنگ‌ها، از این ترکیبات به‌عنوان آفت‌کش یا برای کشتن ماهی استفاده شده. از آنجا که این ترکیبات می‌توانند خورده بشن و بر عملکرد مغز اثر بگذارند، محققانی مثل شنووی به این موضوع علاقه‌مند شده‌اند که آیا این ترکیبات پتانسیل درمانی هم دارند یا نه. با این‌حال، دانشمندان تاکنون فقط توانسته بودند تعداد کمی از پیکروتوکسان‌ها را در آزمایشگاه تولید کنند که این کار، مطالعه و دست‌کاری آن‌ها را دشوار کرده بود.

شنوی میگه: «مثل خیلی از متابولیت‌های گیاهی دیگه، اتم‌های پیکروتوکسان‌ها طوری پیچیده کنار هم قرار گرفتند که پیش‌بینی رفتارشان سخت است.» او ادامه می‌دهد: «ما نمی‌تونستیم فرض کنیم که واکنشی که برای سنتز یک پیکروتوکسان جواب میده، برای بقیه هم جواب بده، حتی اگر تقریباً شبیه هم به نظر برسند.»

پیشرفت‌های جدید در سنتز پیکروتوکسان‌ها با کمک مدل‌سازی کامپیوتری

شنوی و چونی لی، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در مؤسسه تحقیقات اسکریپس، تلاش می‌کردند تا پیکروتوکسان‌ها را سنتز کنند و به مدل‌سازی پیشرفته کامپیوتری روی آوردند و راه‌های جدیدی برای ایجاد پیکروتوکسان‌ها از بلوک‌های شیمیایی پایه، پیش‌بینی کردند. آن‌ها در ابتدا یک کتابخانه مجازی از ترکیبات میانی بالقوه‌ای که می‌توانستند در طول سنتز پیکروتوکسان‌ها تشکیل بشن، ایجاد کردند. بعد از آن از مدلی به اسم نظریه تابع چگالی (DFT) برای تحلیل رفتار این واسطه‌ها استفاده کردند و آنهایی را که احتمال موفقیت و سرعت در تولید ترکیبات فعال عصبی داشتند، انتخاب نمودند.

زمانی که این گروه پنج مسیر سنتز پیکروتوکسان را که مدل‌سازی این‌طور پیشنهاد داده بود، امتحان کردند — سه مسیری که پیش‌بینی شده بود موفق بشن و دو مسیری که پیش‌بینی شده بود با شکست مواجه بشن — همه‌ی پنج نتیجه درست از آب دراومد. شنووی می‌گه: “DFT معمولاً به عنوان یک ابزار پس‌نگر برای توضیح داده‌های تجربی و چگونگی پیش‌رفتن یک واکنش شیمیایی به کار میره، بنابراین من نسبت به اینکه این روش به‌صورت پیش‌بینی‌کننده هم کار کنه، شک داشتم. و وقتی دیدم که این روش به‌خوبی داره کار می‌کنه، شگفت‌زده شدم.”

با این حال، استفاده از DFT برای هر واسطه احتمالی، هنوز زمان‌بر است. شنووی و لی تصمیم گرفتند که رویکردشان را گسترده‌تر و سریع‌تر کنند تا بتوانند پیکروتوکسان‌های بیشتری تولید کنند. آن‌ها از فناوری تشخیص الگو (pattern recognition) که شبیه به کاربردش در خیلی از برنامه‌های هوش مصنوعی مدرن است، استفاده کردند تا الگوهایی را در نتایج DFT پیدا کنند. آن‌ها موفق شدند یک مدل آماری جدید ایجاد کنند که می‌تونست موفقیت واکنش رو در زمانی خیلی کمتر پیش‌بینی کنه. با استفاده از این مدل، تکنیک‌های سنتز برای ۲۵ پیکروتوکسان شناسایی کردند و در آزمایشگاه نشان دادند که جواب می‌دهند.

لی می‌گه: “این رویکرد نه‌تنها این امکان رو به ما داد که پیکروتوکسان‌ها را تولید کنیم، بلکه یک راهی رو هم برای شیمی‌دان‌ها فراهم کرد تا مشکلات دشوار دیگه در سنتز رو حل کنند.” شنووی اضافه می‌کند که آزمایشگاهشون در حال حاضر این رویکرد رو روی مسائل دیگه هم پیاده می‌کنه. آن‌ها همچنین برنامه‌ریزی کردند که به آزمایش ۲۵ پیکروتوکسانی که الان می‌تونند تولید کنند، ادامه بدهند تا ببینند چطور بر زیست‌شناسی پستانداران اثر می‌گذارند. این مطالعه با حمایت مالی از مؤسسه ملی بهداشت (GM122606) و بورس تحصیلی دال باگر از دانشکده تحصیلات تکمیلی شیمی و علوم زیستی اسکگس انجام شده.

“`