کشف سریع‌تر دارو با شیمی مجازی

کشف روش‌های نوین برای سنتز ترکیبات طبیعی پیچیده

در میان صدها هزار ترکیب شیمیایی که توسط گیاهان تولید می‌شود، برخی ممکن است کلید درمان بیماری‌ها و مشکلات انسانی باشند. اما بازسازی این مولکول‌های پیچیده و طبیعی در آزمایشگاه معمولاً نیازمند یک فرآیند زمان‌بر و خسته‌کننده از آزمایش و خطا است. اکنون، شیمیدانان از مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس نشان داده‌اند که چگونه ابزارهای محاسباتی جدید می‌توانند به آن‌ها در ایجاد ترکیبات طبیعی پیچیده به روشی سریع‌تر و منظم‌تر کمک کنند. آن‌ها از رویکرد خود که در تاریخ ۲۳ دسامبر ۲۰۲۴ در نشریه Nature منتشر شده، برای سنتز ۲۵ نوع مختلف پیکروتوکسان استفاده کردند؛ ترکیباتی که به طور طبیعی در گیاهان یافت می‌شوند و پتانسیل تغییر مسیرهای مغزی را دارند.

رایان شنووی، نویسنده ارشد و استاد در مؤسسه تحقیقاتی اسکریپس، می‌گوید: «دستکاری این نوع ترکیبات پیچیده گیاهی به نفع طراحی دارو بسیار دشوار بوده است.» او می‌افزاید: «توانایی ترکیب پیش‌بینی‌های مجازی با آزمایش‌های واقعی، نقطه عطفی در نحوه طراحی و ساخت مولکول‌ها به شمار می‌رود.»

پیکروتوکسان‌ها که در دانه‌های برخی از درختچه‌های آسیایی و هندی یافت می‌شوند، به تأثیر بر سیستم عصبی پستانداران معروف هستند؛ آن‌ها به همان گیرنده‌های مغزی متصل می‌شوند که داروهای اضطراب و خواب، مانند دیازپام، به آن‌ها هدف قرار می‌دهند. در برخی فرهنگ‌ها، از این ترکیبات به عنوان آفت‌کش یا برای کشتن ماهی استفاده شده است. به دلیل اینکه این ترکیبات می‌توانند به صورت خوراکی مصرف شوند و بر عملکرد مغز تأثیر بگذارند، پژوهشگرانی مانند شنووی به این موضوع علاقه‌مند شده‌اند که آیا ممکن است این ترکیبات پتانسیل درمانی داشته باشند. با این حال، دانشمندان تنها توانسته‌اند تعداد کمی از پیکروتوکسان‌ها را در آزمایشگاه تولید کنند، که این امر مطالعه و دستکاری آن‌ها را دشوار کرده است.

شنووی می‌گوید: «مانند بسیاری از متابولیت‌های گیاهی دیگر، اتم‌های پیکروتوکسان‌ها به گونه‌ای پیچیده چیده شده‌اند که پیش‌بینی رفتار آن‌ها دشوار است.» او ادامه می‌دهد: «ما نمی‌توانستیم فرض کنیم که واکنشی که برای سنتز یک پیکروتوکسان کار می‌کند، برای دیگری نیز مؤثر خواهد بود، حتی اگر تقریباً شبیه به هم به نظر برسند.»

پیشرفت‌های جدید در سنتز پیکروتوکسان‌ها با استفاده از مدل‌سازی کامپیوتری

شنوی و چونی لی، دانشجوی تحصیلات تکمیلی در مؤسسه تحقیقات اسکریپس، در تلاش بودند تا پیکروتوکسان‌ها را سنتز کنند و به مدل‌سازی پیشرفته کامپیوتری روی آوردند تا راه‌های جدیدی برای ایجاد پیکروتوکسان‌ها از بلوک‌های شیمیایی پایه پیش‌بینی کنند. آن‌ها ابتدا یک کتابخانه مجازی از ترکیبات میانجی ممکن که می‌توانستند در حین سنتز پیکروتوکسان‌ها شکل بگیرند، ایجاد کردند. سپس از مدلی به نام نظریه تابع چگالی (DFT) برای تحلیل رفتار این میانجی‌ها استفاده کردند و آن‌هایی را که احتمال موفقیت و سرعت در تولید ترکیبات نورواکتیو داشتند، شناسایی کردند.

زمانی که این گروه پنج مسیر سنتز پیکروتوکسان را که توسط مدل‌سازی پیشنهاد شده بود، آزمایش کردند – سه مسیر که پیش‌بینی شده بود موفق خواهند بود و دو مسیر که پیش‌بینی شده بود شکست خواهند خورد – تمامی پنج نتیجه صحیح بودند. شنوی می‌گوید: “DFT معمولاً به‌عنوان یک ابزار پس‌نگر برای توضیح داده‌های تجربی و نحوه عملکرد یک واکنش شیمیایی استفاده می‌شود، بنابراین من نسبت به اینکه این روش به‌صورت پیش‌بینی‌کننده کار کند، شک داشتم. و وقتی دیدم که این روش به‌خوبی کار می‌کند، شگفت‌زده شدم.”

با این حال، استفاده از DFT برای هر میانجی ممکن هنوز نسبتاً زمان‌بر است. شنوی و لی خواستند که رویکرد خود را گسترش دهند و آن را سریع‌تر کنند تا بتوانند پیکروتوکسان‌های بیشتری تولید کنند. آن‌ها از فناوری شناسایی الگو مشابه با آنچه در بسیاری از برنامه‌های هوش مصنوعی مدرن استفاده می‌شود، بهره بردند تا الگوهایی را در نتایج DFT پیدا کنند. آن‌ها موفق شدند یک مدل آماری جدید ایجاد کنند که موفقیت واکنش را در کسری از زمان پیش‌بینی می‌کرد. با استفاده از این مدل، آن‌ها تکنیک‌های سنتز برای ۲۵ پیکروتوکسان شناسایی کردند و در آزمایشگاه نشان دادند که این تکنیک‌ها کار می‌کنند.

لی می‌گوید: “این رویکرد نه تنها به ما اجازه داد تا پیکروتوکسان‌ها را تولید کنیم، بلکه راهی را برای شیمیدان‌ها فراهم می‌کند تا سایر مشکلات دشوار سنتز را حل کنند.” شنوی می‌افزاید که آزمایشگاه در حال حاضر این رویکرد را به سایر مسائل نیز اعمال می‌کند. آن‌ها همچنین برنامه‌ریزی کرده‌اند که به آزمایش ۲۵ پیکروتوکسانی که اکنون می‌توانند تولید کنند، ادامه دهند تا ببینند چگونه بر زیست‌شناسی پستانداران تأثیر می‌گذارند. این کار با حمایت مالی از مؤسسه ملی بهداشت (GM122606) و بورس تحصیلی دال باگر از مدرسه تحصیلات تکمیلی شیمی و علوم زیستی اسکگس انجام شده است.