اهمیت بی‌اندازه‌ی گیرنده‌های پروتئینی جی‌تی‌اکوپل در بدن
تقریباً سی و پنج درصد از داروهایی که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (اف‌دی‌ای) تأیید شدن، گیرنده‌های پروتئینیِ پیوند یافته با پروتئین جی (جی‌پی‌سی‌آرها) رو هدف قرار می‌دن. این پروتئین‌ها روی غشای سلولی قرار دارن و نقش مهمی تو ارتباط سلول‌ها با هم دارن. گیرنده‌های پروتئینیِ پیوندیِ چسبنده با جی (ای‌جی‌پی‌سی‌آرها) هم دومین خانواده‌ی بزرگ از این گیرنده‌ها تو بدن انسان هستن. همون‌طور که از اسمشون پیداست، این گیرنده‌ها به سلول‌ها کمک می‌کنن که به همدیگه بچسبن و سیگنال‌هایی رو تو محیط داخلی بدن ارسال کنن. این گیرنده‌ها تو خیلی از فرآیندهای بدن، مثل رشد بافت‌ها، عملکرد سیستم ایمنی و شکل‌گیری اندام‌ها نقش دارن. مشکلاتی که واسه ای‌جی‌پی‌سی‌آرها پیش میاد، می‌تونه منجر به بیماری‌هایی مثل سرطان، اختلالات مغزی و مشکلات رشدی بشه. با وجود این‌که این گیرنده‌ها این‌قدر مهم هستن، اما هنوز دارویی برای هدف قرار دادن ای‌جی‌پی‌سی‌آرها تأیید نشده، چون این گیرنده‌ها بزرگ، پیچیده و مطالعه‌شون سخته.
تحقیقات جدید دانشگاه شیکاگو
تحقیقات جدید دانشگاه شیکاگو، دو تا تکنیک تصویربرداری قوی رو با هم ترکیب کرده تا ساختار کامل یه ای‌جی‌پی‌سی‌آر رایج رو بررسی کنه. این تحقیق شامل بررسی نحوه‌ی تعامل ناحیه‌ی بیرون سلولیِ بلند و پیچیده با ناحیه غشاییه، که روی سطح سلول قرار داره. به نظر میاد موقعیت‌ها و حرکات مختلف ناحیه‌ی بیرون سلولی، روش مهمی واسه فعال‌سازی گیرنده هست. دکتر دمیت آراچ، استاد‌یار بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در دانشگاه شیکاگو و نویسنده‌ی اصلی این مطالعه، میگه: «این موضوع فرصت‌های جدیدی واسه دارورسانی به ای‌جی‌پی‌سی‌آرها ایجاد می‌کنه، چون الان نشون دادیم که ناحیه‌ی بیرون سلولی با ناحیه‌ی غشایی در حال ارتباطه.» نتایج این تحقیق، این ماه تو مجله‌ی Nature Communications منتشر شده.
تصاویر و ساختارهای نوین
ناحیه خارج سلولیِ یه ای‌جی‌پی‌سی‌آر، از غشای سلولی به فضای بیرون سلول میره و می‌تونه به مولکول‌ها و گیرنده‌های سلول‌های دیگه وصل بشه. این ناحیه شامل چندین دامنه‌ست، از جمله دامنه‌ی گین (GPCR Autoproteolysis INducing) که می‌تونه خودش رو به دو بخش تقسیم کنه. یه تصور رایج از نحوه‌ی فعال‌سازی یه ای‌جی‌پی‌سی‌آر اینه که یه لیگاند از بیرون سلول به یکی از دامنه‌های بیرون سلولی وصل میشه و فشاری وارد می‌کنه که دامنه‌ی گِین رو از بخش دیگه‌ش (که یه پپتید به اسم آگونیست متصل (تی‌اِی) هست و به ناحیه غشایی وصله) جدا می‌کنه. وقتی تی‌اِی جدا میشه، می‌تونه حرکت کنه و با ناحیه غشایی تعامل داشته باشه تا سیگنال‌دهی رو شروع کنه. اما تحقیقات بیوشیمی نشون میده که خیلی از عملکردهای ای‌جی‌پی‌سی‌آر به این مکانیزم وابسته به جدا شدن نیستن. جدا شدن دامنه‌ی گِین هم غیرقابل برگشته و گیرنده رو تو حالت “روشن” دائمی قرار میده که ممکنه واسه سلول ضرر داشته باشه. بعضی وقتا یه سلول نیاز داره که یه گیرنده رو روشن و خاموش کنه، پس باید راه دیگه‌ای هم واسه این کار وجود داشته باشه.
آراچ و تیمش، یازده ساله دارن تلاش می‌کنن تا ساختار کامل ای‌جی‌پی‌سی‌آرها رو کشف کنن و امیدوارن بفهمن که چطور سیگنال‌های ورودی از بیرون به داخل سلول منتقل میشن. کار کردن روی این گیرنده‌ها به‌شدت سخته و درک کاملشون هم به خاطر وجود ساختارهای پیچیده و متفاوت تو ناحیه‌ی بیرون سلولی، خیلی چالش‌برانگیزه.
تحقیقات جدید در مورد لتروفیلین۳ و تأثیرش رو داروها
تحقیقات جدیدی که رهبریش با سزیمون کوردون، دانشجوی دکتری بود، ساختار کامل لتروفیلین۳ رو بررسی کرده. این پروتئین از نوع ای‌جی‌پی‌سی‌آره که تو توسعه‌ی سیناپس‌های مغزی نقش داره و با اختلال کم‌توجهی و بیش‌فعالی و چند نوع سرطان مرتبط. کوردون و همکارش آراچ، فرآیند تولید و تصفیه‌ی لتروفیلین۳ رو بهینه کردن و تصاویر اولیه‌ی با میکروسکوپ الکترونی رو ثبت کردن، اما واسه گرفتن یه تصویر واضح از گیرنده با چالش‌های زیادی روبرو شدن.
بعد، با آنتونی کاسیاکوف، استاد برجسته‌ی بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در دانشگاه شیکاگو، همکاری کردن تا یه آنتی‌بادی مصنوعی بسازن که بتونه به ای‌جی‌پی‌سی‌آر وصل بشه. این آنتی‌بادی، منطقه‌ی بیرون سلولی رو تثبیت کرد و شکل متمایزی به اون بخش داد که به کوردون اجازه داد ساختار کامل گیرنده رو با استفاده از میکروسکوپ الکترونی کرایو (cryo-EM) تصویر کنه. این تکنیک تصویربرداری، سلول‌ها و مولکول‌ها رو فریز می‌کنه تا یه تصویر ثبت بشه. تصاویری که به دست اومد، اولین ساختار شناخته‌شده از یه ای‌جی‌پی‌سی‌آر کامل رو نشون داد.
تصاویر کرایو-ای‌ام نشون داد که دامنه‌ی گِین گیرنده، موقعیت‌های مختلفی نسبت به سطح سلول داره. هر موقعیت متفاوت دامنه‌ی گِین، یه نقطه‌ی تماس متفاوت بین اون و ناحیه تره‌نس‌ممبران ایجاد می‌کنه. محقق‌ها کنجکاو شدن که آیا این ساختارهای مختلف می‌تونن به عنوان یه روش متفاوت واسه ارتباط با سلول عمل کنن، بدون این‌که دامنه‌ی گِین کاملاً جدا بشه. واسه همین، با رضا وفابخش، استاد‌یار زیست‌شناسی مولکولی در دانشگاه نورث‌وسترن، و کریستینا چِچووا، پژوهشگر پسا‌دکتری در نورث‌وسترن، همکاری کردن تا یه سری آزمایش دوم انجام بدن که حرکات نواحی بیرون سلولی رو پیگیری کنه.
چچووا و تیم از تصویربرداری انتقال انرژی رزونانس فورستر (FRET) استفاده کردن که می‌تونه انتقال انرژی بین مولکول‌های نزدیک به هم رو اندازه‌گیری کنه. بعد از این‌که نشانگرهای فلورسنت رو به نقاط مختلفی تو هر دو ناحیه‌ی بیرون سلولی و تره‌نس‌ممبران ای‌جی‌پی‌سی‌آر وصل کردن، تونستن حرکاتش رو در پاسخ به نیروهای چسبندگی که می‌کشیدنش و فشار می‌آوردن، پیگیری کنن. اون‌چه که دیدن، فرضیه‌شون رو درباره‌ی عملکرد ساختارهای مختلف تأیید کرد. کوردون گفت: “وضعیت‌های کُنفورماسیونی مختلف با فعالیت سیگنال‌دهی متفاوتی از گیرنده مرتبط بودن. این نشون‌دهنده‌ی اهمیت عملکردی این کُنفورماسیون‌ها تو سیگنال‌دهی پایین‌دستی تو سلوله.”
کوردون که تو سال 2024 فارغ‌التحصیل شد، بعداً جایزه‌ی بهترین پایان‌نامه رو از دپارتمان بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی دانشگاه شیکاگو، واسه‌ی کارش تو این پروژه گرفت.
یه روش جدید واسه فعال‌سازی گیرنده‌ها
آراچ گفت که حالا که درک بهتری از ساختار ای‌جی‌پی‌سی‌آرها و نحوه‌ی عملکردشون دارن، می‌تونن پتانسیل هدف‌گیریشون با داروها رو، به همون شکلی که گیرنده‌های دیگه هدف قرار می‌گیرن، ببینن. محقق‌ها می‌تونن آنتی‌بادی‌هایی مثل اونایی که تو این مطالعه استفاده شده رو طراحی کنن تا اون‌ها رو واسه تصویربرداری تثبیت کنن، اما طوری طراحی بشن که فعالیتشون رو دست‌کاری کنن. از اون‌جایی که ای‌جی‌پی‌سی‌آرها شکل‌ها و ساختارهای متمایزی دارن، این آنتی‌بادی‌ها می‌تونن خیلی دقیق باشن. با شناسایی 33 نوع مختلف ای‌جی‌پی‌سی‌آر تو بدن انسان، فرصت‌های زیادی وجود داره. آراچ گفت: “این می‌تونه آینده‌ی دارورسانی به جی‌سی‌پی‌آرهای چسبندگی باشه. مزیت این روش اینه که نواحی بیرون سلولی خیلی با هم فرق دارن، واسه همین می‌تونید اون‌ها رو با دارویی هدف قرار بدید که به گیرنده‌های دیگه وصل نمیشه و عوارض جانبی ناخواسته ایجاد نمی‌کنه.”
بیشتر بخوانید
مدیتیشن یک روز پربرکت برای جذب عشق وامنیت و سلامتی
خود هیپنوتیزم درمان زود انزالی در مردان توسط هیپنوتراپیست رضا خدامهری
تقویت سیستم ایمنی بدن با خود هیپنوتیزم
شمس و طغری
خود هیپنوتیزم ماندن در رژیم لاغری و درمان قطعی چاقی کاملا علمی و ایمن
خود هیپنوتیزم تقویت اعتماد به نفس و عزت نفس